Naiwna blondynka Betty Elms (Naomi Watts) przybywa do Hollywood z marzeniem o karierze aktorskiej. Zanim jednak zdoła zrobić pierwszy krok w stronę Fabryki Snów, spotyka Ritę (Laura Harring). Przerażona, zakrwawiona kobieta pojawia się pewnej nocy w domu, w którym zatrzymała się Betty. Rita jest jedyną ocalałą osobą z koszmarnego wypadku samochodowego, który wydarzył się na Mulholland Drive. Przed kraksą kobietę usiłowali zgładzić płatni mordercy. Rita nie wie jednak dlaczego; w wyniku wypadku cierpi na amnezję: nie ma pojęcia skąd się wzięła, kim jest - i nawet jej imię nie jest prawdziwe; tajemnicza nieznajoma wymyśliła je patrząc na plakat z Ritą Hayworth. Poczciwa Betty postanawia pomóc Ricie w wyjaśnieniu jej zagadki. Prywatne śledztwo zaprowadzi dziewczynę dużo dalej niż mogłaby się spodziewać - do alternatywnej rzeczywistości, której istnienia nawet nie podejrzewała; to Fabryka Snów, tyle tylko, że sny są tu dusznymi koszmarami.