Po raz kolejny oddział amerykańskich komandosów zwany G.I. Joe musi przeciwstawić się organizacji terrorystycznej Cobra. Tym razem Serpentor, dowódca Cobry znajduje nowych groźnych sojuszników, w postaci armii mutantów. Uzyskawszy taką pomoc przejmują oni potężny generator mocy, umożliwiający zniszczenie świata. Teraz G.I. Joe zrobią wszystko by odzyskać urządzenie.