Mark prosi Addison o przyjazd do Seattle, by pomóc przy skomplikowanym zabiegu, który ma zostać przeprowadzony na jego ciężarnej córce – Sloan. Owen kwestionuje motywy Teddy, gdy ta wyznacza Cristinę do prowadzenia skomplikowanej operacji. Podejrzenia Dereka rosną, gdyszef rekrutuje Mirandę do asystowania przy skomplikowanej operacji.

Dowiadując się o problemach Richarda z alkoholem, Derek konfrontuje go dla dobra szpitala i jego samego. Izzie powraca, mając nadzieję, że pogodzi się z Alexem. W następstwie zaskakującego wyznania Cristiny wzrasta napięcie pomiędzy nią, Teddy i Owenem.

Gdy Derek przejmuje rolę tymczasowego szefa, musi zmierzyć się z potencjalnym procesem sądowym po tym, jak pacjent Mirandy i Meredith wybudza się z narkozy w trakcie operacji. Teddy odmawia przyjęcia Cristiny do swojego zespołu, Arizona testuje Alexa z pediatrii, a Mark nie chce rozmawiać z załamaną Lexie. Derek próbuje przekonać Richarda, by poddał się terapii.

Są walentynki, a lekarze z Seattle Grace muszą zająć się dziesiątkami rannych po tym, jak w znanej romantycznej restauracji runął dach. Derek stara się ogarnąć swój napięty grafik szefa chirurgii. Meredith zmaga się z nowymi obowiązkami żony szefa. Mark i Callie próbują razem przekonać Sloan, żeby zrobiła, co trzeba, dla swojego dziecka.

W nowej roli szefa Derek przywraca serię szpitalnych wykładów. Richard, Bailey i Callie przedstawiają grupie najistotniejsze przypadki chirurgiczne ze swojej przeszłości. Bailey zastanawia się nad swoimi początkami jako nieśmiała rezydentka. Callie przypomina sobie pacjenta z chorobą Heinego-Medina, a Richard przywołuje z pamięci przypadek, gdy wraz z Ellis zajmowali się pacjentem, u którego zdiagnozowano GRID, wirus nazwany później AIDS.

Kiedy sławny chirurg dr Harper Avery zostaje przywieziony do Seattle Grace-Mercy West, personel szpitala jest zaskoczony odkryciem, że jeden z nich jest spokrewniony z tą legendą, a jego niekonwencjonalna prośba związana z jego operacją powoduje napięcia między Derekiem i Richardem. Callie i Arizona starają się pomóc Teddy i Sloanowi zostawić za sobą przeszłość, bo nadszedł czas, by coś zmienić w swoim życiu.

Do Seattle Grace trafia pacjent, który wymaga niezwykle skomplikowanej operacji, a Richard i Owen ubiegają się o możliwość jej przeprowadzenia. Decyzja leży w rękach Dereka, który uznaje, że operację powinien zrobić Owen, co sprawia, że Richard jest rozżalony. Bailey stara sobie poradzić ze zmaganiami natury osobistej, gdy nerwowo przygotowuje się do kolejnej randki z Benem.

Kiedy pacjentka Teddy chce zakończyć leczenie i swoje życie, zwraca się do Hunta o pomoc. Sytuacja ta wyzwala u Hunta wspomnienia z jego życia na wojnie i byłego związku z Teddy. Callie i Arizona mają różnicę zdań odnośnie swojej przyszłości, a Richard próbuje przystosować się do roli chirurga.

Kiedy młodszy brat Alexa – Aaron – zjawia się w Seattle Grace-Mercy West z przepukliną, Alex musi zdecydować, czy poprosić o zgodę Mirandy na darmowy zabieg. Sprawy się dalej komplikują, gdy Aaron wyjawia, że rodzina nie miała kontaktu z Alexem od jego przyjazdu do Seattle, a niektóre długo skrywane szczegóły z przeszłości Alexa zostają wyjawione jego przyjaciołom i kolegom lekarzom.

Córka Marka wraca do jego mieszkania i zaczyna rodzić. Teddy, Mark i ciągle ze sobą walczące Callie i Arizona pomagają przy porodzie i podczas adopcji wnuka Marka. Teddy uważa zaproszenie Dereka dla znakomitego kardiochirurga Toma Evansa za zagrożenie dla jej pracy w szpitalu, a zespół pracuje nad przypadkiem kapitana łodzi łowiącej kraby, który został ugodzony gigantycznym hakiem na rekiny.

Bailey przygotowuje zespół, przeprowadzając szkolenie na temat obowiązkowej wrażliwości, przed przyjęciem 350-kilogramowego pacjenta z zespołem skomplikowanych dolegliwości medycznych. Przypadek okazuje się wyzwaniem w każdym znaczeniu tego słowa. Derek musi stanąć twarzą w twarz z mężem byłej pacjentki, w związku z oskarżeniem o spowodowanie śmierci. Spędzanie czasu z córką pacjenta kardiologicznego otwiera stare rany u Cristiny.

Starszy pacjent z izby przyjęć, który przebywa tam z powodu kłopotów z sercem, zauważa znajomą twarz. Okazuje się, że to jego dawno utracona miłość, która jest tam z powodu złamanej ręki. Ich miłosna historia wciąga personel. Karev zajmuje się nastolatką z problemami, której rodzice przywieźli ją z powodu schizofrenii. Meredith nie może się powstrzymać i mówi Cristinie o swoich podejrzeniach w związku z Owenem.

W pierwszej części dwugodzinnego finału sezonu szóstego serialu w Seattle Grace rozpętuje się kryzys, jakiego szpital nie widział. Okazuje się, że Meredith jest w ciąży. Między Callie i Arizoną panuje napięta atmosfera. Relacje między Owenem, Cristiną i Teddym też nie są najlepsze. Gary Clark wraca do szpitala, aby pomścić śmierć żony. Szuka Sheperda. Po drodze zabija Reed i strzela do Aleksa. Cristina i Meredith zostają zamknięte w poczekalni, Bailey i Percy w pokoju pacjentki, a Arizona i Callie na oddziale pediatrycznym.

W drugiej części finału sezonu szóstego serialu chirurgiczne umiejętności Meredith i Cristiny poddane są nadzwyczajnemu testowi. Derek został postrzelony przez Clarka. Teddy i Owen transportują pacjenta na oddział intensywnej terapii. Mark i Lexie opiekują się rannym Aleksem, a Bailey wraz z pacjentką – rannym Percym. Webber przebywa poza szpitalem. Callie i Arizona zajmują się dziewczynką, która ma pęknięty wyrostek robaczkowy. Meredith, Cristina i April przygotowują się do operacji Shepherda. Z powodu braku lekarza prowadzącego Yang ma operować Dereka. Callie i Arizona dochodzą do porozumienia.

Seattle Grace wciąż jest wstrząśnięty po strzelaninie. Dr Perkins – psychiatra – ma za zadanie ocenić stan psychiczny lekarzy. Wszyscy poza Meredith otrzymują zgodę na operowanie. Dr Bailey, którą dręczą wspomnienia, wyjeżdża z synem do rodziców. Derek jest lekkomyślny, co bardzo irytuje Meredith. Dr Weber ponownie staje na czele szpitala. Cristina oddaje się w pełni przygotowaniom do ślubu z Owenem.

Meredith, po tygodniach ukrywania faktu, że poroniła, w końcu wyznaje Derekowi prawdę. Dzięki temu oczyszczeniu jest gotowa wrócić do swoich chirurgicznych obowiązków. Cristina doświadcza posttraumatycznego stresu podczas zabiegu na sali operacyjnej. Bailey odmawia Alexowi uczestnictwa w operacjach do czasu, aż ten nie zgodzi się usunąć ze swej piersi kuli, pozostającej tam od strzelaniny w szpitalu.

Doktor Webber zauważa, że Alex ma pewną traumę po strzelaninie. Lęk Kareva dotyczy jeżdżenia windą. U Dereka nieoczekiwanie pojawia się z wizytą młodsza siostra – Amelia. Rodzeństwu udaje się rozwiązać kilka kwestii spornych z przeszłości i wyjaśnić sobie obecne nieporozumienia. Meredith i Derek starają się ze wszystkich sił pomóc Cristinie w zwalczeniu lęku i w powrocie na salę operacyjną.

Derek i Meredith udają się do specjalisty do spraw płodności. Okazuje się, że problemy z zajściem w ciążę leżą po stronie Meredith. Cristina i Owen rozpoczynają poszukiwania nowego lokum. Ku zaskoczeniu męża Cristina błyskawicznie decyduje się na zakup. Arizona i Callie dyskutują o zachowaniu Marka. Lexie jest zazdrosna o relacje łączące April i Meredith. Wyrachowany dr Avery flirtuje z dr Teddy.

Rezydenci szpitala Seattle Grace w ramach szkolenia zostają na jeden dzień promotorami i muszą sami decydować o losach pacjentów. Tymczasem prawdziwi lekarze uczestniczą w rywalizacji o możliwość wykorzystania milionowej nadwyżki budżetowej na swoje badania. Szefowie różnych specjalizacji muszą zaimponować dyrektorowi Webberowi, ponieważ to on podejmuje ostateczną decyzję.

W sześć miesięcy po strzelaninie w szpitalu ekipa filmowa odwiedza Seattle Grace. Powstaje dokument o tym, jak lekarze i pacjenci odzyskują formę. Meredith przed kamerami opowiada o bohaterstwie Cristiny. Tymczasem Derek, Owen, Mark i Callie decydują się na ambitny zabieg przeszczepienia ręki. Meredith odzyskuje prawo do uczestniczenia w operacjach.

Rezydenci zostają doprowadzeni do granic możliwości podczas zajęć przygotowanych przez Owena. Cristina zostaje wystawiona na próbę, musi monitorować pacjenta w stanie krytycznym, oczekującego na przeszczep. Tymczasem Bailey stara się znaleźć odpowiedź na gnębiące ją pytanie o tajemniczą śmierć pacjentki. Callie i Arizona planują wyprawę do Afryki.

Cristina postanawia w końcu umeblować swoje nowe mieszkanie i wyprawić parapetówkę. Alex, po wolnym weekendzie, spóźnia się do pracy. Do szpitala trafia przywódca polityczny z Bliskiego Wschodu. Leczenie polityka dyrektor Webber musi utrzymać w największej tajemnicy. Tymczasem nowym szefem pediatrii, w zastępstwie Arizony, zostaje dr Phil Stark.

Derekowi przyznane zostają dotacje na badania kliniczne nad chorobą Alzheimera. Lekarze postanawiają uczcić przyznanie grantów w barze u Joego, gdzie ku ich zaskoczeniu spotykają nową barmankę. Tymczasem Meredith i Alex muszą dać sobie radę podczas nocnego dyżuru. Młodzi doktorzy zajmują się dziewięcioletnim dzieckiem, które cierpi na powikłania pooperacyjne. Matka chłopca jest bardzo nachalna.

Zachowanie Cristiny bardzo niepokoi przyjaciół. Derek postanawia zabrać ją na ryby, aby odpoczęła od otaczającego ją świata. Meredith uważa, że to zły pomysł, swoimi spostrzeżeniami dzieli się z Owenem. Tymczasem Teddy zastanawia się, jak może pomóc jednemu ze swoich pacjentów, którego leczenie pochłonęło już całą polisę ubezpieczeniową.