Tym razem bracia Winchester zgłaszają się do szpitala psychiatrycznego, w którym przebywa ich dawny kolega z branży. Udając schizofreników, zostają poddani obserwacji, dzięki czemu są w stanie od wewnątrz zbadać sprawę niewyjaśnionych śmierci pacjentów. Sam i Dean nie są jednak świadomi, że w takim miejscu samemu można postradać zmysły...

Podczas poszukiwań ciała legendarnej czarownicy, której duch opętał dom znajomych Sama i Deana, Sam staje się ofiarą czarów miejscowego nastolatka. Od tego momentu ich ciała uległy zamianie i Sam stał się 17-letnim niedojdą. Tym czasem Dean wraz z chłopakiem w ciele jego brata kontynuują śledztwo. Sam musi znaleźć sposób na odwrócenie czaru.

Anna, anioł będący sprzymierzeńcem Sama i Deana, podejmuje decyzję o zabiciu Sama jako jedynej możliwości niedopuszczenia Lucyfera do przejęcia jego ciała. Jako, że bracia są chronieni przez innego anioła - Castiela, Anna przenosi się w czasie do roku 1978, aby zabić rodziców Winchesterów zanim ci się w ogóle urodzą. Cała trójka rusza za nią w pościg w czasie.

Sam i Dean badają sprawę dziwnych śmierci w pewnym miasteczku. Na pierwszy rzut oka wszystko wskazuje na to, że ludzie zabijają się nawzajem z miłości, jednak po głębszej analizie bracia, wraz z aniołem Castielem, dochodzą do wniosku, że za wszystkim musi stać Głód - jeden z jeźdźców apokalipsy. Rozpoczynają się łowy.

W miasteczku nieopodal domu Bobby'ego martwi zaczynają powstawać z grobów. Większość mieszkańców, w tym Bobby, nie widzą w tym nic złego, głównie ze względu na fakt, że ich najbliżsi powracają do domu. Sam i Dean uważają całą sytuację za podejrzaną i rozpoczynają śledztwo prowadzące do wyjaśnienia nagłego napływu zombie.

Namierzeni przez innych łowców, Sam i Dean, zostają zastrzeleni we własnych łózkach. Trafiają do nieba, gdzie, z pomocą anioła Castiela, próbują odnaleźć Jozue, który, jak głosi legenda, rozmawia z Bogiem. Przemierzając swoje najlepsze wspomnienia, Winchesterowie kolejny raz podejmują się odnalezienia ostatecznej broni do walki z Lucyferem.

Uciekając przed bandą demonów Sam i Dean zostają uratowani przez zamieszkałych w okolicy ludzi twierdzących, że ich całe miasteczko para się łowiectwem na demony. Podążając za nimi bracia poznają piękną Leah, która, jak prorok, słyszy myśli aniołów i przekazuje mieszkańcom informacje gdzie i kiedy pojawią się demony oraz jak z nimi walczyć. Winchesterowie zaczynają badać sprawę.

Dean stracił całą nadzieję w swojego brata oraz w sens ich misji i postanowił oddać swoje ciało archaniołowi Michałowi. W międzyczasie anioł Castiel odnajduje zmartwychwstałego nieślubnego brata Winchesterów, Adama. Okazuje się, że aniołowie chcą go wykorzystać zamiast Deana w walce z Lucyferem. Sam, Dean oraz Bobby próbują powstrzymać anioły przed wprowadzeniem planu w życie.

Sam i Dean zostają podstępem zwabieni do hotelu na kompletnym pustkowiu, w którym na jedną noc zamieszkali bogowie innych religii niż chrześcijaństwo. Planują oni wykorzystać Winchesterów do zwabienia Lucyfera i zabicia go wspólnymi siłami. Bracia, zdani wyłącznie na siebie, muszą znaleźć wyjście z sytuacji, aby nie paść ofiarą Lucyfera.

Aby odnaleźć Zarazę, jednego z jeźdźców apokalipsy, i odebrać mu jego pierścień, Sam i Dean, podejmują współpracę z demonem Crowley'em, który, będąc na czarnej liście Lucyfera, również pragnie śmierci swojego twórcy. Aby dostać się do Zarazy, Crowley pomaga Deanowi schwytać jedynego demona, który posiada wiedzę o aktualnym miejscu pobytu jeźdźcy. Demon okazuje się kolegą ze studiów Sama...

Trwa polowanie na dwóch jeźdźców apokalipsy, Zarazę i Śmierć, od których Sam i Dean muszą odebrać ich pierścienie, aby móc uwięzić Lucyfera. Na pierwszy ogień idzie Zaraza, która opanowała jeden ze szpitali i planuje rozprzestrzenić na Ziemi wirus Croatoan, aby zarazić większość populacji. Choć sprawa wydaje się niemożliwa do wygrania, najgorsze dopiero przed Winchesterami kiedy będą musieli podjąć walkę ze Śmiercią...

Sam i Dean decydują o podjęciu walki z Lucyferem. Sam postanowił zgodzić się udostępnić swoje ciało jako naczynie dla diabła, podczas gdy Dean, używając pierścieni czterech jeźdźców apokalipsy, ma otworzyć portal, przez który Sam wskoczy do piekła więżąc Lucyfera w swoim ciele. Nadszedł czas na najcięższą z walk w życiu Winchesterów.

Po zniknięciu Sama w otchłani piekieł, Dean, od roku prowadzi "normalne" życie u boku pięknej Lisy i jej syna Bena. Pewnego dnia zauważa, że w jego sąsiedztwie zaczynają dziać się niewyjaśnione zjawiska więc postanawia zbadać sprawę. Niespodziewanie z pomocą przychodzi mu Sam wraz z nowymi łowcami w postaci rodziny ze strony matki Winchesterów...

Sam wraz z rodziną Campbellów poszukuje sprawcy morderstw dokonywanych na młodych małżeństwach, którym porywane są ich kilkumiesięczne niemowlaki. Gdy Samowi udaje się uratować jednego bobasa musi skorzystać z pomocy Deana w opiece nad nim oraz w odnalezieniu sprawcy. Wszelkie tropy prowadzą do stworów znanych jako zmiennokształtni...

Sam i Dean ponownie rozpoczynają wspólne śledztwo. Tym razem tropią sprawę śmierci policjantów odpowiedzialnych za zabicie i podłożenie broni pewnemu dziecku. Sytuacje w jakich giną policjanci przypominają namiastkę biblijnych plag, przez co Winchesterowie próbują poradzić się o pomoc anioła Castiela. Ten mówi im, że za wszystko może być odpowiedzialna "Laska Mojżesza" skradziona z nieba...

Dwa dni z życia Bobby'ego. Sam i Dean zajęci polowaniem na zabójczego stwora proszą starego przyjaciela o pomoc w rozwiązaniu zagadki z czym mają do czynienia. W tym samym czasie inny łowca, Rufus, przyjeżdża do Bobby'ego by ten pomógł mu pozbyć się ciała innego stwora. Ponad to mnóstwo nie kończących się telefonów od policjantów sprawdzających czy łowcy to naprawdę agenci federalni i Bobby, który podając się za ich zwierzchnika przejmujący dowodzenie. Jakby tego było mało sam Bobby musi odnaleźć sposób na odzyskanie swojej duszy zaprzedanej demonowi Crowley'owi...

Sam i Dean trafiają na trop wampirów w jednym z miejscowych klubów. Okazuje się, że czasach takich filmów jak Zmierzch prawdziwym wampirom bardzo łatwo o zdobycz jaką są naiwne nastolatki. Próbując ratować jedną z nich Dean zostaje przemieniony w krwiopijcę. Teraz za pomocą Sama i Samuela musi dostać się do ich gniazda i znaleźć tego, który odpowiada za jego transformację, gdyż tylko on może uratować Deana...

Dean nie może pozbyć się przeczucia, że jego brat nie jest sobą odkąd wrócił z piekła. Podejrzewa go o bycie demonem lub samym Lucyferem w skórze Sama. Prowadząc wraz z Bobbym śledztwo w tej sprawie, aby nie odkryć się przed bratem, podejmuje inną sprawę w tym samym czasie. W pewnym miasteczku ludzie zaczynają popełniać samobójstwa na skutek najszczerszej prawdy jaką wszyscy wokół sobie przekazują...

Po tym jak Dean schwytał Sama sądząc, że ma do czynienia z kimś innym niż ze swoim bratem, anioł Castiel odkrył, że Sam wydostał się z piekła bez duszy co powoduje zmiany w jego zachowaniu. W poszukiwaniu rozwiązania trafiają do swojego zmartwychwstałego dziadka, Samuela. Ten przekazuje im informacje, że nie wie nic o duszy Sama, ale właśnie planuje zasadzkę na siedzibę wampirów, gdzie ukrywa się również wampir-alfa, pierwszy z ich gatunku. Winchesterowie decydują się przyłączyć do łowów.

Zmuszeni nową sytuacją, Sam i Dean, przyjmują zlecenie od demona Crowley'a, który jest w posiadaniu duszy Sama. Bracia wyruszają na polowanie wilkołaków, aby odnaleźć ich przywódcę, samca alfa. W miejscowości, do której trafiają wszystkie tropy prowadzą do pewnej rodziny z problemami i od tej pory sprawa przestaje być tak łatwa jak Winchesterowie przypuszczali.

Sam i Dean prowadzą śledztwo dotyczące porwań w niewyjaśnionych okolicznościach kilku osób. Mieszkańcy miasteczka uważają, że za wszystkim stoją kosmici pozostawiający po sobie słynne kręgi w zbożu. Podczas poszukiwań Dean również zostaje uprowadzony, z tym wyjątkiem, że sam nie jest pewny czy to na pewno były istoty pozaziemskie. Na domiar złego bezduszne zachowanie Sama nie pomaga w szybkim rozwiązaniu sprawy.

Winchesterowie kolejny raz dostarczają schwytane stwory demonowi Crowley'owi, który twierdzi, że może odzyskać duszę Sama z piekła. Mając dość bycia na usługach demona, Sam i Dean, dogadują się z innym demonem - Meg - która, tak jak oni, chce śmierci swojego szefa. Do pomocy z aniołem Castielem, bracia planują atak na twierdzę, w której Crowley się ukrywa.

Po śmierci demona Crowley'a, Dean, szuka alternatywnego sposobu na odzyskanie duszy Sama z piekła. Postanawia zawrzeć układ z samą Śmiercią, która w zamian za to żąda by Dean przez 24 godziny pełnił jej funkcję. Nie mając innego wyboru Dean przyjmuje ofertę. W tym samym czasie Sam korzysta z pomocy anioła Baltazara, który doradza mu "ojcobójstwo", mając na myśli Bobby'ego, jeśli Sam chce uchronić swoje ciało przed przyjęciem duszy z powrotem, bojąc się, że ta doprowadzi do jego śmierci.