Serialu opowiada o urodzonej na Kryptonie kuzynce Supermana Karze Zor-El, która wieku 13 lat zostaje wysłana na Ziemię. Gdzie zastała wychowana przez rodzinę Danversów, która nauczyła ją jak używać swoich nadprzyrodzonych zdolności.
Rzeczywistość na pokryzysowej Ziemi wygląda zupełnie inaczej. Kara ma problem z akceptacją pewnych zmian, a Brainy odkrywa, że nie wykorzystuje pełni swojego potencjału.
Stary znajomy powraca, by rozprawić się ze swoim sobowtórem. Z kolei Brainy wątpi w słuszność swoich wyborów, a Kara próbuje chronić Willa przed gniewem Leksa Luthora.
Pan Mxyzptlk, którego Kara odesłała kiedyś do piątego wymiaru, powraca i oferuje jej możliwość cofnięcia się w czasie, by mogła podjąć inne decyzje i pogodzić się z Leną.
Lex przydziela Supergirl do ochrony, gdy Andrea zostaje zaatakowana przed wielką premierą Obsidian VR. Lena znajduje ochotników do testowania Non Nocere.
Dreamer postanawia wymierzyć sprawiedliwość sprawcom transfobicznego ataku na swoją przyjaciółkę. Alex szuka mężczyzny uwięzionego w wirtualnej rzeczywistości.
Granice rzeczywistości zacierają się, gdy Alex przyjmuje potężną nową tożsamość w wirtualnym świecie Obsidian. Kara musi sobie poradzić z ogromną stratą.
Kiedy Supergirl i jej przyjaciele szykują się na konfrontację z Lewiatanem, Lena łączy siły z Lexem po tym, jak usterka Non Nocere naraża ich na niebezpieczeństwo.
Kara liczy, że jej przyjaciele — zarówno dawni, jak i obecni — pomogą jej ocalić świat w obliczu zbliżającego się finału nikczemnego planu Lexa związanego z Lewiatanem.