W każdym odcinku serialu spotykamy się z ciekawym przypadkiem medycznym, którego próbę zdiagnozowania prowadzi sam dr House, z pomocą trójki lekarzy: Cameron, Chase'a i Foreman'a. Gregory House jest człowiekiem cynicznym, nie uznającym zasad moralnych, którego mottem życiowym jest: "wszyscy kłamią". Mimo swojego nieznośnego charakteru jest na tyle inteligentny i bystry, aby poradzić sobie z największymi medycznymi zagadkami. Niestety jego "oryginalne" zachowanie prowadzi również do sporych problemów w jego życiu osobistym.