Mama, córka i psycholog to główni bohaterowie serialu. Mieszkają w odizolowanym zamku zwanym "Sanktuarium", w którym trzymają schwytane przez siebie odmieńce i dziwolągi z całego świata. Dla potworów, mutantów, wampirów szukających schronienia jest to istny azyl. Chronieni są od wszystkich tych, którzy istnienia ich nie chcą zaakceptować.
Podczas pościgu za chłopcem posiadającym bardzo niebezpieczną moc, Dr Helen Magnus spotyka Willa Zimmermana, rezydenta ze specjalnością w psychiatrii, który może być idealnym kandydatem na jej nowego protegowanego.
Will Zimmerman jeszcze bardziej przenika do tajemniczego świata Magnus, w którym musi stawić czoło swoim najbardziej skrywanym lękom. Tymczasem tajemnicze siły upodabniają się do poszukiwanego celu, którym może być ktoś z dalekiej przeszłości Magnus
Pochodzenie tajemniczego chłopca-mutanta wychodzi na światło dzienne, podobnie jak związek łączący Magnus i jej dawnego kochanka Johna Druitta. Tymczasem Ashley nawiązuje kontakt z Ernie Wattsem, handlarzem bronią i poszukiwaczem potworów, aby po krótkiej chwili znaleźć się w śmiertelnym niebezpieczeństwie.
Helen i Will stają do konfrontacji z Johnem Druittem, co ma fatalne skutki dla jednego z członków Sanktuarium. Ostatecznie Will zostaje zmuszony do dokonania wyboru pomiędzy swoim dawnym życiem i dziwnym światem, w którym króluje dr Helen Magnus.
Kiedy do laboratorium na badania trafia para uroczych, futerkowych, dziwnych stworzeń, zespół Sanctuary zaczyna się zachowywać dość osobliwie i przejawiać niemal zwierzęcy pociąg do siebie nawzajem.
W trakcie tajnego spotkania w Rzymie, dr Magnus spotyka Nikolę Teslę, dobrego znajomego, który wyjawia, że Cabal postanowił wyrównać z nią rachunki za wydarzenia w Fata Morgana. Dochodzi do rozłamu w grupie. Magnus, Ashley i Will postanawiają przerwać współpracę.
Magnus (Amanda Tapping) i Will (Robin Dunne) udają się do Trójkąta Bermudzkiego, skąd odbierają sygnał SOS. Sygnał nadawany jest przez żyjący tam gatunek. Po dotarciu na miejsce okazuje się, że przybyli za późno.