Główną bohaterką nowego serialu Sanctuary jest piękna, tajemnicza i zaskakująca Dr Helen Magnus, która śledzi, studiuje i jednocześnie chroni dziwne i czasami przerażające stworzenia w tajemnicy zamieszkujące nasz świat. Sanctuary otwiera śledztwo w sprawie niepokojącego morderstwa, którego sprawcą jest przerażający, nierozpoznawalny i najprawdopodobniej pozaziemski potwór, który znalazł schronienie w ciele rosyjskiej nastolatki i zamordował starszego człowieka i dwóch policjantów. Wszyscy naoczni świadkowie ze strachu nie mówią prawdy, policja gotowa jest zamknąć sprawę i wrzucić ją do katalogu spod znaku "zwykłej strzelaniny". Psychiatra i specjalista medycyny sądowej Dr. Will Zimmerman (Robin Dunne), który jest nie tylko doskonałym ekspertem, ale i zawsze może liczyć na swój szósty zmysł, którego go jeszcze nigdy nie zawiódł, od początku wyczuwa, że w sprawie tych trzech obrzydliwych zbrodni coś nie gra. Musi przekonać wszystkich pozostałych, ponieważ nikt nie chce mu uwierzyć. W tym momencie do akcji wkracza piękna, tajemnicza i zawsze zaskakująca Dr Helen Magnus (Amanda Tapping - Stargate SG-1), która pokazuje Willowi swoje tajne sanktuarium, w którym gromadzi dziwaczne i czasem przerażające kreatury - niektóre, aby ocalić przed ludźmi, inne, aby to właśnie ludzi przed nimi uchronić.