Kiedy młodszy brat Alexa – Aaron – zjawia się w Seattle Grace-Mercy West z przepukliną, Alex musi zdecydować, czy poprosić o zgodę Mirandy na darmowy zabieg. Sprawy się dalej komplikują, gdy Aaron wyjawia, że rodzina nie miała kontaktu z Alexem od jego przyjazdu do Seattle, a niektóre długo skrywane szczegóły z przeszłości Alexa zostają wyjawione jego przyjaciołom i kolegom lekarzom.

Córka Marka wraca do jego mieszkania i zaczyna rodzić. Teddy, Mark i ciągle ze sobą walczące Callie i Arizona pomagają przy porodzie i podczas adopcji wnuka Marka. Teddy uważa zaproszenie Dereka dla znakomitego kardiochirurga Toma Evansa za zagrożenie dla jej pracy w szpitalu, a zespół pracuje nad przypadkiem kapitana łodzi łowiącej kraby, który został ugodzony gigantycznym hakiem na rekiny.

Bailey przygotowuje zespół, przeprowadzając szkolenie na temat obowiązkowej wrażliwości, przed przyjęciem 350-kilogramowego pacjenta z zespołem skomplikowanych dolegliwości medycznych. Przypadek okazuje się wyzwaniem w każdym znaczeniu tego słowa. Derek musi stanąć twarzą w twarz z mężem byłej pacjentki, w związku z oskarżeniem o spowodowanie śmierci. Spędzanie czasu z córką pacjenta kardiologicznego otwiera stare rany u Cristiny.

Starszy pacjent z izby przyjęć, który przebywa tam z powodu kłopotów z sercem, zauważa znajomą twarz. Okazuje się, że to jego dawno utracona miłość, która jest tam z powodu złamanej ręki. Ich miłosna historia wciąga personel. Karev zajmuje się nastolatką z problemami, której rodzice przywieźli ją z powodu schizofrenii. Meredith nie może się powstrzymać i mówi Cristinie o swoich podejrzeniach w związku z Owenem.

W pierwszej części dwugodzinnego finału sezonu szóstego serialu w Seattle Grace rozpętuje się kryzys, jakiego szpital nie widział. Okazuje się, że Meredith jest w ciąży. Między Callie i Arizoną panuje napięta atmosfera. Relacje między Owenem, Cristiną i Teddym też nie są najlepsze. Gary Clark wraca do szpitala, aby pomścić śmierć żony. Szuka Sheperda. Po drodze zabija Reed i strzela do Aleksa. Cristina i Meredith zostają zamknięte w poczekalni, Bailey i Percy w pokoju pacjentki, a Arizona i Callie na oddziale pediatrycznym.

W drugiej części finału sezonu szóstego serialu chirurgiczne umiejętności Meredith i Cristiny poddane są nadzwyczajnemu testowi. Derek został postrzelony przez Clarka. Teddy i Owen transportują pacjenta na oddział intensywnej terapii. Mark i Lexie opiekują się rannym Aleksem, a Bailey wraz z pacjentką – rannym Percym. Webber przebywa poza szpitalem. Callie i Arizona zajmują się dziewczynką, która ma pęknięty wyrostek robaczkowy. Meredith, Cristina i April przygotowują się do operacji Shepherda. Z powodu braku lekarza prowadzącego Yang ma operować Dereka. Callie i Arizona dochodzą do porozumienia.

Seattle Grace wciąż jest wstrząśnięty po strzelaninie. Dr Perkins – psychiatra – ma za zadanie ocenić stan psychiczny lekarzy. Wszyscy poza Meredith otrzymują zgodę na operowanie. Dr Bailey, którą dręczą wspomnienia, wyjeżdża z synem do rodziców. Derek jest lekkomyślny, co bardzo irytuje Meredith. Dr Weber ponownie staje na czele szpitala. Cristina oddaje się w pełni przygotowaniom do ślubu z Owenem.

Meredith, po tygodniach ukrywania faktu, że poroniła, w końcu wyznaje Derekowi prawdę. Dzięki temu oczyszczeniu jest gotowa wrócić do swoich chirurgicznych obowiązków. Cristina doświadcza posttraumatycznego stresu podczas zabiegu na sali operacyjnej. Bailey odmawia Alexowi uczestnictwa w operacjach do czasu, aż ten nie zgodzi się usunąć ze swej piersi kuli, pozostającej tam od strzelaniny w szpitalu.

Doktor Webber zauważa, że Alex ma pewną traumę po strzelaninie. Lęk Kareva dotyczy jeżdżenia windą. U Dereka nieoczekiwanie pojawia się z wizytą młodsza siostra – Amelia. Rodzeństwu udaje się rozwiązać kilka kwestii spornych z przeszłości i wyjaśnić sobie obecne nieporozumienia. Meredith i Derek starają się ze wszystkich sił pomóc Cristinie w zwalczeniu lęku i w powrocie na salę operacyjną.

Derek i Meredith udają się do specjalisty do spraw płodności. Okazuje się, że problemy z zajściem w ciążę leżą po stronie Meredith. Cristina i Owen rozpoczynają poszukiwania nowego lokum. Ku zaskoczeniu męża Cristina błyskawicznie decyduje się na zakup. Arizona i Callie dyskutują o zachowaniu Marka. Lexie jest zazdrosna o relacje łączące April i Meredith. Wyrachowany dr Avery flirtuje z dr Teddy.

Rezydenci szpitala Seattle Grace w ramach szkolenia zostają na jeden dzień promotorami i muszą sami decydować o losach pacjentów. Tymczasem prawdziwi lekarze uczestniczą w rywalizacji o możliwość wykorzystania milionowej nadwyżki budżetowej na swoje badania. Szefowie różnych specjalizacji muszą zaimponować dyrektorowi Webberowi, ponieważ to on podejmuje ostateczną decyzję.

W sześć miesięcy po strzelaninie w szpitalu ekipa filmowa odwiedza Seattle Grace. Powstaje dokument o tym, jak lekarze i pacjenci odzyskują formę. Meredith przed kamerami opowiada o bohaterstwie Cristiny. Tymczasem Derek, Owen, Mark i Callie decydują się na ambitny zabieg przeszczepienia ręki. Meredith odzyskuje prawo do uczestniczenia w operacjach.

Rezydenci zostają doprowadzeni do granic możliwości podczas zajęć przygotowanych przez Owena. Cristina zostaje wystawiona na próbę, musi monitorować pacjenta w stanie krytycznym, oczekującego na przeszczep. Tymczasem Bailey stara się znaleźć odpowiedź na gnębiące ją pytanie o tajemniczą śmierć pacjentki. Callie i Arizona planują wyprawę do Afryki.

Cristina postanawia w końcu umeblować swoje nowe mieszkanie i wyprawić parapetówkę. Alex, po wolnym weekendzie, spóźnia się do pracy. Do szpitala trafia przywódca polityczny z Bliskiego Wschodu. Leczenie polityka dyrektor Webber musi utrzymać w największej tajemnicy. Tymczasem nowym szefem pediatrii, w zastępstwie Arizony, zostaje dr Phil Stark.

Derekowi przyznane zostają dotacje na badania kliniczne nad chorobą Alzheimera. Lekarze postanawiają uczcić przyznanie grantów w barze u Joego, gdzie ku ich zaskoczeniu spotykają nową barmankę. Tymczasem Meredith i Alex muszą dać sobie radę podczas nocnego dyżuru. Młodzi doktorzy zajmują się dziewięcioletnim dzieckiem, które cierpi na powikłania pooperacyjne. Matka chłopca jest bardzo nachalna.

Zachowanie Cristiny bardzo niepokoi przyjaciół. Derek postanawia zabrać ją na ryby, aby odpoczęła od otaczającego ją świata. Meredith uważa, że to zły pomysł, swoimi spostrzeżeniami dzieli się z Owenem. Tymczasem Teddy zastanawia się, jak może pomóc jednemu ze swoich pacjentów, którego leczenie pochłonęło już całą polisę ubezpieczeniową.

Szaleniec z bronią otwiera ogień w pobliskim liceum. Poszkodowani w strzelaninie trafiają do Seattle Grace Mercy West. Pracownicy szpitala muszą przezwyciężyć swoje traumatyczne doświadczenia i pomóc ofiarom. Jedną z karetek przyjeżdża Cristina. Tymczasem z Afryki wraca skruszona Arizona. Doktor Robbins dowiaduje się, że powrót na dotychczasowe stanowisko wcale nie będzie prosty.

Arizona zwraca się do Marka z prośbą o pomoc w odzyskaniu uczucia Callie. Teddy postanawia wziąć ślub z Henrym, aby ten mógł korzystać z jej polisy ubezpieczeniowej podczas dalszego leczenia. Rezydentom przyznani zostają nowi stażyści. Dyrektor ogłasza, że poszukuje nowego szefa rezydentów. Tymczasem Callie przekazuje Arizonie zaskakujące wieści.

Derek rozpoczyna badania kliniczne nad leczeniem choroby Alzheimera. Wstępnie postanawia wykluczyć ze swych działań Meredith i prosi o pomoc Kareva. Bailey wykorzystuje Twitter podczas swoich operacji. Publikowanie informacji o zabiegach online wywołuje niezadowolenie doktora Webbera. Cristina wraca silniejsza niż dotychczas i walczy z Jacksonem o asystowanie przy operacji Teddy.

Thatcher Grey, ojciec Meredith i Lexie, ponownie trafia do szpitala Seattle Grace z bólem brzucha. Okazuje się, że mężczyzna związał się z wytatuowaną dwudziestoparolatką – Danielle. Alex sprzecza się o pacjenta z nową lekarką – doktor Lucy Fields. Tymczasem Jackson otrzymuje od Marka zadanie specjalne, musi dowiedzieć się i przekazać Sloanowi, co trapi Lexie.

Meredith chce udowodnić, że to ona powinna otrzymać tytuł szefa rezydentów. W ciągu godzin pracy na ostrym dyżurze czas płynie jej inaczej. Tymczasem Bailey oraz Eli wymykają się i romansują podczas przerw w pracy. Ku zaskoczeniu wszystkich na izbę przyjęć trafia Adele – żona szefa. Kobieta ma uszkodzony nadgarstek i… kilka wersji wydarzeń na tę okoliczność.

Meredith bierze leki, które mają pomóc jej w zajściu w ciążę. Niestety, skutki uboczne medykamentów, sprawiają, że lekarka traci wzrok. Doktor Grey musi wybierać pomiędzy marzeniami o macierzyństwie a pracą. Mark jasno daje do zrozumienia Callie i Arizonie, że na poważnie przejmuje się rolą ojca. April odkrywa, że doktorowi Starkowi zależy nie tylko na jej przyjaźni.

Richard jest zdesperowany, kiedy okazuje się, że Adele nie kwalifikuje się do badań klinicznych nad chorobą Alzheimera. Tymczasem Mark i Arizona sprzeczają się w związku z przygotowaniami do przyjęcia z okazji narodzin dziecka. Teddy jest przerażona, kiedy Henry ma problemy zdrowotne. Richard, zainspirowany notatkami Ellis Grey, rozpoczyna badania kliniczne nad cukrzycą.

Callie i Arizona biorą udział w wypadku samochodowym. Dr Torres odnosi poważne obrażenia i zostaje przewieziona do Seattle Grace Mercy West. Tam koledzy lekarze walczą o życie Callie i jej nienarodzonego dziecka. W odcinku pojawiają się piosenki takie jak „Chasing Cars” (Snow Patrol), „How to Save a Life” (The Fray) oraz „The Story” (Brandi Carlile).

Wszyscy starają się pomóc Callie w szybkim powrocie do zdrowia. Córka doktor Torres wymaga natychmiastowej operacji, przeprowadzenia której podejmuje się doktor Stark. Umiera jeden z pacjentów, uczestniczący w badaniach klinicznych Dereka. Meredith postanawia wziąć los Adele w swoje ręce. Alex postanawia pomóc chorym dzieciom z Afryki i zoperować je w Seattle Grace.

Zbliża się ślub Callie i Arizony. W trakcie przygotowań kobiety zdają sobie sprawę, że nie jest tak, jak sobie wymarzyły. Za sprawą czeku pozostawionego przez zmarła staruszkę Alex kontynuuje pomoc dzieciom z Afryki. Wzbudza to zazdrość przyjaciół, którzy współzawodniczą z nim o stanowisko szefa rezydentów. Meredith i Derek podejmują decyzję, która zmienia ich życie na zawsze.

Presja związana z życiem osobistym i zawodowym doprowadza Meredith do załamania nerwowego. Owen musi podjąć ostateczną decyzję w związku z wyborem szefa rezydentów. Cristina robi się niesforna. Nieformalny związek Alexa i Lucy zostaje poddany próbie. Tymczasem Jackson nagle wycofuje się z badań klinicznych, prowadzonych przez doktora Webbera.

Nieetyczne zachowanie Meredith podczas przeprowadzania badań klinicznych wychodzi na jaw, wobec czego wyciągnięte zostają poważne konsekwencje. Sytuacja Cristiny pogarsza się, co sprawia, że musi wybierać pomiędzy swoją karierą a małżeństwem. Tymczasem Owen ogłasza swoją decyzję w związku z wyborem szefa rezydentów. Teddy dokonuje zaskakującego wyboru miłosnego, który determinuje jej przyszłość.

Rozpoczyna się piąty rok rezydentury, który zadecyduje o losach młodych lekarzy. Meredith musi stawić czoła konsekwencjom wynikającym z działanie niezgodne z zasadami w badaniach klinicznych Dereka i zostaje zwolniona ze szpitala. Cristina i Owen nadal mają problemy z porozumieniem się przez skrajnie różne odczucia dotyczące ich nienarodzonego dziecka.

Sytuacja, która zaistniała w małżeństwie Meredith i Dereka, sprawia, że pod znakiem zapytania staje adopcja Zoli. Alex uświadamia sobie, że został usunięty z grona przyjaciół po tym, jak doniósł na Meredith. Cristina podejmuje ciężką decyzję w związku z niechcianą ciążą. Alex ma szansę na odkupienie swoich win. Webber zajmuje się przypadkiem Henry’ego, który potrzebuje kolejnej operacji.