Lowell Sherman urodził się 11 października 1888 roku w San Francisco w stanie Kalifornia w USA. Karierę rozpoczął na scenie teatralnej, występując na Broadwayu, zanim w 1915 roku zadebiutował w filmie „Always in the Way”. Szybko stał się rozpoznawalnym aktorem kina niemego, specjalizującym się w rolach cynicznych uwodzicieli, eleganckich łotrów i moralnie dwuznacznych bohaterów.
Przełomem w jego karierze była rola Lennoxa Sandersona w filmie „Way Down East” (1920) w reżyserii D.W. Griffitha. Kreacja bezwzględnego uwodziciela, który porzuca bohaterkę graną przez Lillian Gish, ugruntowała jego ekranowe emploi na całe lata 20. W kolejnych latach występował w licznych produkcjach, budując reputację jednego z najbardziej charakterystycznych „czarnych charakterów” swojej epoki. W erze dźwiękowej pojawił się m.in. u boku Glorii Swanson w filmie „What a Widow!” (1930).
Z nadejściem kina dźwiękowego Sherman rozwinął równolegle karierę reżyserską. Jego największym sukcesem był film „She Done Him Wrong” (1933) z Mae West, który odniósł ogromny sukces komercyjny i otrzymał nominację do Oscara za najlepszy film, przyczyniając się do poprawy sytuacji finansowej wytwórni Paramount w okresie Wielkiego Kryzysu. Wyreżyserował także „Morning Glory” (1933) z Katharine Hepburn, za który aktorka otrzymała Oscara. Znany był z szybkiego tempa pracy i umiejętności realizowania filmów w sposób ekonomiczny, co czyniło go cenionym twórcą w trudnych realiach lat 30.
W 1934 roku rozpoczął pracę nad filmem „Becky Sharp”, pierwszym pełnometrażowym projektem realizowanym w trójkolorowym procesie Technicolor. Zmarł jednak po kilku dniach zdjęć; produkcję przejął Rouben Mamoulian.
Lowell Sherman zmarł 28 grudnia 1934 roku w Hollywood w Los Angeles w stanie Kalifornia w wieku 46 lat na zapalenie płuc. Został pochowany na cmentarzu Forest Lawn Memorial Park w Glendale w Kalifornii.
Pozostaje jedną z najciekawszych postaci przełomu epok w Hollywood – aktorem, który zasłynął jako ekranowy cynik, a następnie jako skuteczny i wpływowy reżyser wczesnego kina dźwiękowego.