Córka strażaka, Cala Madsena, i poetki, Elaine Madsen, która obecnie jest również scenarzystką i producentką. Jej rodzina jest mocno związana z przemysłem filmowym: brat - Michael Madsen, jest aktorem, siostra - Cheryl Madsen - również gra w filmach. Ukończyła - jak wiele innych aktorskich sław (Ralph Bellamy, Charlton Heston, Rock Hudson, Hugh O'Brien, Ann-Margret, Bruce Dern, Penelope Milford, Liz Phair) New Trier High School w Illinois, jak również Ted Liss Acting Studio w Chicago i Harand Camp Adult Theater Seminar w Elkhart Lake. Po raz pierwszy przyciągnęła uwagę widzów jako Księżniczka Irulan w "Diunie" (1984) i występem w późniejszym filmie z tego samego roku "Electric Dreams". Największą popularność zdobyła jednak rolą uczennicy szkoły katolickiej zakochanej w chłopaku z obozu poprawczego w filmie Duncana Gibbinsa "Fire with Fire" (1986). Wraz z Craig'iem Sheffer'em oraz Kari Wuhrer dzięki temu niskobudżetowemu filmowi, który postawił na nowe, świeże twarze praktycznie w ciągu nocy awansowali do rangi gwiazd. Gdy była w ciąży z Antonio Sabato Jr. odłożyła chwilowo swoją karierę "na półkę". Dopiero kiedy jej syn, Jack, był w przedszkolu zdecydowała się ponownie wkroczyć w świat filmu. Gdy Francis Ford Coppola o tym usłyszał, zaproponował jej rolę w realizowanym właśnie filmie na podstawie powieści Johna Grishama "The Rainmaker" - i ta rola ponownie nadała rozpęd jej karierze. Od tamtego czasu Virginia Madsen wciąż gra i ma opinię aktorki, która potrafi przystosować się do każdej roli.