Cora Witherspoon urodziła się 5 stycznia 1890 roku w Nowym Orleanie w stanie Luizjana w Stanach Zjednoczonych. Informacje o jej rodzicach i wczesnej edukacji nie są szeroko udokumentowane w dostępnych źródłach. Zadebiutowała na Broadwayu już w 1905 roku, mając zaledwie 15 lat, co czyniło ją jedną z najmłodszych aktorek swojej epoki rozpoczynających profesjonalną karierę sceniczną.
Swoją pozycję ugruntowała na nowojorskich scenach teatralnych, gdzie zdobyła uznanie jako aktorka komediowa o wyjątkowym wyczuciu dialogu i charakterystycznej, energicznej ekspresji. Specjalizowała się w rolach określanych mianem „society matron” – dystyngowanych, często apodyktycznych kobiet z wyższych sfer, które dzięki jej interpretacji zyskiwały ironiczny i wyrazisty rys. Jej styl gry, oparty na szybkim tempie mówienia i precyzyjnej dykcji, czynił ją jedną z najbardziej rozpoznawalnych aktorek drugoplanowych swojego pokolenia.
Na początku lat 30. rozpoczęła karierę filmową w Hollywood, gdzie kontynuowała swój sceniczny wizerunek. Występowała głównie w komediach i filmach obyczajowych, często w rolach ciotek, sąsiadek lub wpływowych kobiet z towarzystwa. Pojawiła się m.in. w „The Philadelphia Story” (1940), gdzie partnerowała takim gwiazdom jak Katharine Hepburn i Cary Grant, a także w „The Lady Eve” (1941) oraz „The Strange Love of Martha Ivers” (1946). W „The Lady Eve” stworzyła wyrazisty duet komediowy u boku Eugene’a Pallette’a, którego kontrastowy charakter do dziś uchodzi za jeden z najbardziej pamiętnych elementów filmu.
Jej ekranowa obecność była zawsze wyrazista – nawet w niewielkich rolach potrafiła przyciągnąć uwagę widza i nadać scenom lekkości oraz rytmu. Ceniono ją za profesjonalizm oraz umiejętność budowania postaci komediowych bez popadania w przesadę, a widzowie doceniali inteligencję i humor, który wnosiła nawet do ról postaci z pozoru niesympatycznych.
Równolegle z karierą filmową występowała również w słuchowiskach radiowych, które w latach 30. i 40. stanowiły ważną część amerykańskiej kultury popularnej, co dodatkowo podkreśla jej wszechstronność jako aktorki.
W życiu prywatnym była żoną aktora Jamesa Hacketta, związanego z wpływową rodziną teatralną. Jej relacje zawodowe obejmowały również środowisko dramaturgiczne, w tym kontakty z Walterem Hackettem, cenionym autorem sztuk teatralnych.
Cora Witherspoon zmarła 17 listopada 1957 roku w Las Cruces w stanie Nowy Meksyk.
Pozostaje jedną z najbardziej charakterystycznych aktorek drugoplanowych klasycznego Hollywood, której dorobek – obejmujący teatr, film i radio – stanowi istotny element historii amerykańskiej komedii pierwszej połowy XX wieku.
