Willem Dafoe za swoją niesamowitą kreację Maxa Shrecka w Cieniu wampira został w 2001 roku nominowany do Oscara, Złotego Globu, i SAG Award, otrzymał także Independent Spirit Award w kategorii Najlepsza Rola Drugoplanowa, najlepszym aktorem drugoplanowym uznało go również stowarzyszenie krytyków filmowych z Los Angeles. Wystąpił w dwóch największych kasowych hitach ostatnich lat - Spider-manie Sama Raimiego z 2002 roku, gdzie zagrał Normana Osborna/Green Goblina, nemesis człowieka pająka (Tobey Maguire), oraz w Gdzie jest Nemo? (2003), jako Gill, ryba nieustannie planująca ucieczkę z akwarium. Obecnie można go zobaczyć w Xxx 2: następny poziom (2005), Podwodne życie ze Stevem Zissou Wesa Andersona (2004), gdzie występuje wraz z Billem Murrayem, Owenem Wilsonem, Cate Blanchett i Anjelicą Houston, oraz w Aviatorze (2004), gdzie ponownie współpracuje z Martinem Scorsese. Wkrótce ukażą się Before It Had a Name Glade'a Colagrande (do którego współtworzył scenariusz), oraz Mr Ripley's Return Rogera Spottiswoode'a. Dafoe wyrobił sobie nazwisko pracując z najbardziej uznanymi reżyserami świata: w roli Caravaggio, okaleczonego złodzieja w nagrodzonym Oscarem Angielskim pacjencie (1996) Anthony'ego Minghelli; w Tak daleko, tak blisko Wima Wendersa (1993); w pamiętnej kreacji opryszka Bobby Peru w Dzikości serca Davida Lyncha (1990); w tytułowej roli w Ostatnim kuszeniu Chrystusa Martina Scorsese (1988); w roli aktywisty społecznego w Mississipi w ogniu Alana Parkera (1988), wreszcie w nominowanej do Oscara roli sierżanta Eliasa w Plutonie Olivera Stone'a (1986). Jego pozostałe filmy to między innymi trzy dzieła Paula Schradera (Auto Focus (2002), Prywatne piekło (1997), Margines życia (1992)), Rozrachunek (2004) z Robertem Redfordem i Helen Mirren, Rachunek sumienia (2003), Gniazdo os (2000), American Psycho (2000), Święci z Bostonu 1999), Existenz Davida Cronenberga (1999), Lulu na moście (1998), New Rose Hotel (1998), Speed 2: Wyścig z czasem (1997), Tom & Viv (1994), Stan zagrożenia (1994), Urodzony czwartego lipca" (1989), Triumf ducha (1989), oraz Żyć i umrzeć w Los Angeles (1985). Poza tym Dafoe wystąpił w "The Hairy Ape" na Broadwayu, a także w off-Broadwayowskiej sztuce "To You, the Birdie" (wraz z Frances McDormand), oraz w premierze "North Atlantic" z października 2001, gdzie dzielił scenę ze Stevem Buscemi - wszystko to produkcje Wooster Group. Aktor jest członkiem tej legendarnej trupy od ponad 20 lat.