Saundra Santiago przyszła na świat 13 kwietnia 1957 roku w Nowym Jorku (Nowy Jork, USA). Ma portorykańskie i kubańskie pochodzenie. Kiedy miała trzynaście lat jej rodzina przeniosła się do Homestead (Floryda, USA). Santiago ukończyła psychologię na Uniwersytecie Miami w Coral Gables (Floryda, USA) z tytułem licencjata oraz Southern Methodist University w Dallas (Teksas, USA), uzyskując dyplom z aktorstwa i sztuki. Po skończeniu studiów dołączyła do teatru Timber Lake Playhouse w Mount Carroll (Illinois, USA), gdzie zagrała w kilku przedstawieniach, m.in. wcieliła się w Marię w "West Side Story". W 1982 roku Saundra zadebiutowała w filmie "The End of August" Boba Grahama. Dwa lata później wystąpiła jako Carmen w musicalu "Rytm ulicy" Stana Lathana. W 1984 roku zaczęła grać postać detektyw Giny Calabrese, w którą wcielała się we wszystkich, pięciu sezonach serialu "Policjanci z Miami" Michaela Manna. W produkcji twórcy "Gorączki" Santiago miała okazję zaprezentować także swój talent wokalny, kiedy w jednym z odcinków zaśpiewała dwie piosenki. Jednak aktorka nigdy nie zdecydowała się na wydanie autorskiego albumu muzycznego. W 1989 roku, po zakończeniu emisji "Policjantów z Miami" Santiago zaczęła pojawiać się w programach i filmach telewizyjnych. Zagrała gościnnie m.in. w serialu "Prawo i porządek" Dicka Wolfa. W 1993 wystąpiła w epizodycznej roli w obrazie Briana De Palmy "Życie Carlita". W tym samym roku pojawiła się w produkcji telewizyjnej Paula Schneidera "Wrogie intencje", opartej na autentycznych wydarzeniach. Film opowiada o policjantkach, które oskarżyły o molestowanie seksualne swoich kolegów z pracy. Później Santiago wcieliła się w postać Carmen Santos w operze mydlanej, emitowanej przez rekordową liczbę 57 lat (od 1952 do 2009 roku), "The Guiding Light". W 2002 roku, za rolę Santos była nominowana do nagrody Daytime Emmy Awards, a w 2000 i 2002 roku do Alma Awards. Statuetkę zdobyła w 2001 roku. W tym samy czasie zagrała podwójną rolę sąsiadek Tony'ego Soprano - Jeannie Cusaman i jej siostry bliźniaczki Joan, w serialu "Rodzina Soprano". W 2007 roku wystąpiła w produkcji "Układy", z fabułą, osadzoną w prawniczym środowisku, która zdobyła szereg nominacji do Złotych Globów czy nagród Emmy. W 2013 pojawiła się w romansie "Wścibska mama" Patricii Cardoso, a rok później znalazła się w obsadzie serialu "Piętno gangu" u boku Ramona Rodrigueza, Terry'ego O'Quinna i Jay'a Hernandeza. Santiago ma w swoim dorobku gościnne udziały w wielu serialach. Należą do nich m.in. "Impersonalni", "Detektyw", "Gotham" czy "Snowfall". Od lat jest również uznaną aktorką na Broadway'u. Debiutowała tam w nominowanej do nagrody Tony sztuce Arthura Millera "A View from the Bridge", u boku Tony'ego Lo Bianco. Zagrała także w nagrodzonym statuetką Tony przedstawieniu "Nine", gdzie partnerowała Antonio Banderasowi. Później wystąpiła m.in. w "Szklanej menażerii" Tennessee Williamsa, wcielając się w Amandę Wingfield; nominowanym do Tony "The House of Bernarda Alba" Federico Garcii Lorca czy "Spike Heels" Theresy Rebeck, u boku Kevina Bacona. Jednym z jej większych osiągnięć teatralnych jest rola w "Evicie", gdzie wcieliła się w postać Evy Perron. Musical był pokazywany w kilku stanach Ameryki oraz Kanadzie. Grając w broadwayowskiej sztuce "Chronicle of a Death Foretold", w 1994 roku poznała swojego przyszłego męża, muzyka, Rogera Squitero. Pobrali się w 1999 roku.