Alyssa Milano jest córką Lin i Toma. Ma włoskie korzenie. Pewnego dnia jej opiekunka zabrała ją na przesłuchanie, podczas którego mała Alyssa pokonała innych i zagrała w musicalu pt.: "Annie". Występowała na Broadwayu jako ośmiolatka. W 1983 r. otrzymała rolę w sitcomie "Who's the Boss?", gdzie grała przez 8 lat. Największą sławę przyniósł jej serial "Charmed", gdzie grała czarodziejkę Phoebe Halliwell. Oprócz aktorstwa Alyssa zajmuje się także śpiewaniem. Wydała pięć albumów, które odniosły sukces m.in. w Japonii. Pomaga charytatywnie i jeździ na misje do Afganistanu. Drugi raz wyszła za mąż po nieudanym związku, który rozpoczął się i zakończył w 1999 r.. Od 15.08.2009 r. jest żoną Davida Bugliari'ego.