Lena urodziła się na Bermudach. Gdy miała pięć lat jej rodzina przeprowadziła się do Anglii. Najpierw mieszkali na południu, a gdy Lena miała jedenaście lat osiedlili się w Huddersfield w hrabstwie Yorkshire. Przed kamerą zadebiutowała w wieku szesnastu lat w „Krainie wód”. Wystąpiła w drugoplanowej roli nad wiek pobudzonej seksualnie uczennicy, która zakochuje się w chłopcu, którego dorosłą postać gra Jeremy Irons. Zaraz potem w „The Summer House” została młodą kobietą, która żałuje swojej decyzji poślubienia nieznośnego mężczyzny dwa razy starszego od niej. W 1993 roku dostała niewielką rolę pokojówki, która decyduje się odejść z pracy, by móc być z ukochanym w „Okruchach dnia”. Rok później pojawiła się na pierwszym planie w „Księdze dżungli” według słynnej powieści Rudyarda Kiplinga. Zadebiutowała wówczas także w amerykańskiej telewizji w pełnometrażowej wersji przygód MacGyvera pt. „Ku zagładzie świata”. Zdecydowanie ciekawsze od tej ostatniej propozycje otrzymała w 1995 roku od brytyjskiej telewizji. Zagrała bowiem uzależnioną od Ecstasy imprezowiczkę w obrazie „Loved Up” oraz prostytutkę i lesbijkę w miniserialu „Band of Gold”. Potem Headey wniosła powiew świeżości do filmu Antonii Bird „Twarz”, gdzie jako dziewczyna Roberta Carlyle’a próbowała namówić go do zejścia z drogi przestępstwa. Z kolei w „Pani Dalloway” użyczyła pewności siebie i werwy swojej bohaterce, Sally Seton, która nie tylko flirtuje z tytułową Clarissą, ale też biega nago po edwardiańskiej posiadłości. W „Człowieku z deszczem w butach” z 1998 roku została czarującym obiektem walki dwóch pragnących ją poślubić mężczyzn, a w miniserialu „Merlin” – Ginewrą. Po roli Olgi, siostry Liv Tyler w „Onieginie”, Headey wcieliła się w studentkę college’u w czarnej komedii „Plotka”. Entuzjastyczne recenzje krytyki przyniosła jej jednak rola w „Aberdeen” z 2000 roku, gdzie zagrała prawniczkę, która zmuszona jest odnowić stosunki z rodzicami – ojcem alkoholikiem i matką umierającą na raka. Jej i tak już stosunkowo bogaty aktorski dorobek poszerzył się w ciągu kolejnych kilku lat. W znaczących rolach drugoplanowych pojawiła się w „Opętaniu” Neila LaBute’a, biograficznym obrazie produkcji HBO o Winstonie Churchillu „Wzbierająca burza”, adaptacji mniej znanej powieści Patricii Highsmith „Gra Ripleya”, oraz innych tytułach. Następnie wystąpiła jako Anjelika w „Nieustraszonych braciach Grimm”. Terry Gilliam wolał Samanthę Morton, ale producent Harvey Weinstein postawił na swoim, dzięki czemu miała okazję pracować z Mattem Damonem i Heathem Ledgerem. W 2005 rokuOl Parker zaprosił ją na plan komediodramatu „Gry weselne” o miłosnym czworokącie, film odniósł. Potem pojawiła się w przygodowym obrazie „Walk Two Moons” oraz w „300” jako królowa Gorgo u boku Gerarda Butlera , który zagrał króla Leonidasa.