Dorastała na farmie w stanie Iowa. Marzyła o karierze reporterki telewizyjnej. Po ukończeniu szkoły średniej przeniosła się do Chicago, gdzie rozpoczęła studia dziennikarskie. Szybko zorientowała się, że nie jest stworzona do pracy w redakcji telewizyjnej. Zamieszkała w Nowym Jorku i została modelką. Wystąpiła w kilku kampaniach reklamowych i w spotach telewizyjnych. W 2000 roku zagrała w dwóch popularnych serialach „Amerykańskie nastolatki” i „Boston Public”. Dzięki tym doświadczeniom debiutowała na dużym ekranie w filmie „Perfume” (2001) Michaela Rymera. Bohaterami obrazu są ludzie związani ze światem mody. W 2002 roku wystąpiła u boku Richarda Gere i Diane Lane w dramacie „Niewierna” (2002) Adrian Lyne. W obrazie Freda Schepisi „Wszystko w rodzinie” (2003), zagrała ambitną studentkę zaangażowaną w związek z najmłodszym członkiem klanu Grombergów, Asherem (Cameron Douglas). W filmie wystąpili aktorzy z rodziny Douglasów: Kirk i jego żona Diana, Michael i jego syn Cameron. W dramacie „Winter Solstice” (2004) Josha Sternfelda, Michelle wcieliła się w Stacey, ukochaną Gabe Wintersa (Aaron Stanford). Rola Kim w „Krucjacie Bourne’a” (2004) Paul Greengrass, została bardzo dobrze przyjęta, mimo to sceny z udziałem Monaghan w „Constantine” (2005) Francis Lawrence, zostały wycięte. Aktorka pojawiła się na planie „Mr. & Mrs. Smith” (2005) Douga Limana. W „North Country“ (2005) Niki Caro, zagrała pracownika kopalni rudy żelaza w Minnesocie, w której pracuje także główna bohaterka filmu Josie Aimes (Charlize Theron). Po kilku epizodycznych i drugoplanowych rolach, przyszedł czas na pierwszoplanową postać. W komedii sensacyjnej „Kiss, Kiss, Bang, Bang” (2005) Shane Black, Monaghan zagrała niespełnioną aktorkę, która zostaje wmieszana w morderstwo. Z pomocą w rozwiązaniu zagadki przychodzi jej dawny adorator, złodziej udający aktora (Robert Downey Jr.) oraz prywatny detektyw (Val Kilmer).