Dwight Frye urodził się 22 lutego 1899 roku w Salinie w stanie Kansas jako Dwight Iliff Frye, syn Charlesa A. Frye’a i Lydii (z domu Iliff) Frye. Wychowywał się w Kolorado. Już jako nastolatek uchodził za cudowne dziecko fortepianu i pobierał profesjonalne lekcje muzyki, planując karierę pianisty koncertowego. Ostatecznie jednak porzucił muzykę na rzecz teatru i rozpoczął karierę sceniczną. W latach 20. występował na Broadwayu, gdzie zwrócił uwagę producentów filmowych swoją niezwykle ekspresyjną mimiką i intensywną, nerwową energią sceniczną. Przełom w jego karierze nastąpił w 1931 roku, gdy zagrał Renfielda w „Dracula” u boku Bela Lugosia. Jego maniakalny śmiech i hipnotyczne spojrzenie uczyniły z tej roli jedną z najbardziej pamiętnych kreacji w historii kina grozy. W tym samym roku wystąpił jako garbaty asystent Fritz w „Frankenstein” w reżyserii Jamesa Whale’a, tworząc archetyp „szalonego pomocnika” w horrorze. Sukces tych filmów okazał się jednak dla niego pułapką. Został trwale zaszufladkowany jako specjalista od postaci obłąkanych i psychicznie niestabilnych. W kolejnych produkcjach często obsadzano go w podobnych rolach, a część jego występów bywała skracana w montażu, gdy uznawano, że jego ekspresja przyćmiewa głównych bohaterów lub jest „zbyt przerażająca”. Po premierze „Draculi” otrzymywał listy od pacjentów szpitali psychiatrycznych, którzy utożsamiali się z Renfieldem — sytuacja ta była dla niego trudnym doświadczeniem, zwłaszcza że prywatnie był człowiekiem głęboko wierzącym (Christian Science). W czasie II wojny światowej, wobec ograniczonych propozycji filmowych, podjął nocną pracę jako kreślarz w zakładach Lockheed Aircraft Corporation, projektujących samoloty dla wojska. 7 listopada 1943 roku, w drodze do pracy (lub z pracy), doznał ataku serca w autobusie w Hollywood. Dzień wcześniej otrzymał propozycję roli Newtona Bakera w filmie biograficznym o prezydencie Woodrowie Wilsonie — miała to być jego szansa na powrót do poważniejszych ról dramatycznych. W życiu prywatnym 1 sierpnia 1928 roku poślubił Laurę Mae Bullivant. Małżeństwo trwało aż do jego śmierci i doczekało się jednego syna, Dwighta Davida Frye’a. Dwight Frye zmarł 7 listopada 1943 roku w Hollywood na skutek ataku serca. Został pochowany na Forest Lawn Memorial Park w Glendale w Kalifornii. Jego legenda przetrwała dekady — stał się ikoną klasycznego horroru, a jego nazwisko zainspirowało Alice’a Coopera do napisania utworu „The Ballad of Dwight Fry”. Frye pozostaje symbolem aktora o ogromnym talencie dramatycznym, którego największy sukces jednocześnie naznaczył i ograniczył jego karierę.