Akcja serialu rozpoczyna się w roku 1492, po śmierci papieża Innocentego VIII, kiedy to w Watykanie doszło do zaciekłej rywalizacji o Tron Piotrowy. Biskupi Rzymu tradycyjnie wybierani byli spośród przedstawicieli możnych rodów rzymskich. Kardynał Rodrigo Borgia, Hiszpan z pochodzenia, zdawał się nie liczyć w rozgrywce. Przeciwnicy nie docenili jego ambicji i determinacji. Katalończyk rozpoczął pontyfikat jako Aleksander VI. Wykorzystywał władzę, by pomnożyć wpływy i bogactwo rodu, a także zapewnić dzieciom jak najlepszą przyszłość. Miał wielu wrogów, którzy wszelkimi sposobami starali się go obalić.
Podczas gdy papież Aleksander walczy o życie, kardynałowie walczą o kontrolę nad papiestwem. Tymczasem Cesare i Micheletto tropią zabójce, natomiast Della Rovere przygotowuje się do przeprowadzenia swojego ruchu.
Papież Aleksander zamierza wywrzeć zemstę na kardynałach. Tymczasem Rufio usiłuje zdobyć poparcie najemników, natomiast Lucrezię zaczynają drażnić jej przyszli teściowie.
Kardynałowie zostają pozbawieni tytułów i majątków. Tymczasem Cesare rozważa zawarcie sojuszu z dawnym wrogiem, natomiast Lucrezia zostaje porzucona w noc poślubną.
Kardynał Farnese odkrywa kradzież dokonaną przez Versucciego. Tymczasem Aleksander wzywa wiernych do krucjaty, natomiast Giulia przygotowuje orgię dla nowych kardynałów.
Chcąc powstrzymać zarazę, Cesare podpala pałac Constanza. Tymczasem jeden z kandydatów na stanowisko zwolnione przez Ferdinanda zostaje oskarżony o usiłowanie zabójstwa.
Po tym jak Aleksander godzi się z Cesarem, Borgiowie są gotowi do ataku na swoich wrogów. Tymczasem Catherina jest zdeterminowana aby oprzeć się oblężeniu.