Akcja serialu rozpoczyna się w roku 1492, po śmierci papieża Innocentego VIII, kiedy to w Watykanie doszło do zaciekłej rywalizacji o Tron Piotrowy. Biskupi Rzymu tradycyjnie wybierani byli spośród przedstawicieli możnych rodów rzymskich. Kardynał Rodrigo Borgia, Hiszpan z pochodzenia, zdawał się nie liczyć w rozgrywce. Przeciwnicy nie docenili jego ambicji i determinacji. Katalończyk rozpoczął pontyfikat jako Aleksander VI. Wykorzystywał władzę, by pomnożyć wpływy i bogactwo rodu, a także zapewnić dzieciom jak najlepszą przyszłość. Miał wielu wrogów, którzy wszelkimi sposobami starali się go obalić.