Dzieło reżysera Neila LaBute trudno zaklasyfikować jako gatunek. "Siostra Betty" to mroczna komedia o kobiecie, która ze zdumiewającym zapamiętaniem, wbrew wszelkim przeszkodom dąży do spełnienia swych marzeń. Rzeczywistość zderza się boleśnie z fantazją, gdy Betty Sizemore (Renée Zellweger) odnajduje drogę do samej siebie. Betty, kelnerka z mieściny Fair Oaks w stanie Kansas i wielbicielka oper mydlanych, uznaje, że można zdobyć serce mężczyzny swego życia, nawet jeśli on nie istnieje. W końcu to kiepska wymówka. Kiedy jej mąż zostaje brutalnie zamordowany umysł Betty, zszokowanej zajściem, popada w tzw. stan fugi, który pozwala jej na normalne funkcjonowanie - tyle, że w fikcyjnej rzeczywistości. Betty Sizemore staje się "Siostrą Betty", zdecydowaną odzyskać miłość swego życia, doktora Ravella, którego kiedyś porzuciła przed ołtarzem.