Pochodzi z katolickiej rodziny o irlandzkich korzeniach. Jest synem Christophera Culkina i Patricii Brentup, ma sześcioro rodzeństwa. Jeden z jego młodszych braci, Kieran Culkin jest również aktorem. Zadebiutował drobnymi rolami w 1988. Świat usłyszał o nim dwa lata później za sprawą komedii familijnej Kevin sam w domu. Zabawny, lecz o nieskomplikowanej fabule, film stał się wielkim przebojem, a młody aktor stał się z dnia na dzień najbogatszym i najbardziej znanym dzieckiem z Hollywood. W 1992 powstał sequel pt. Kevin sam w Nowym Jorku. Uznanie krytyków zdobył jeszcze nakręcony w międzyczasie film Moja dziewczyna. Żaden z kolejnych nie odniósł większego sukcesu. W marcu 1998 poślubił aktorkę Rachel Miner, jednak ich małżeństwo nie trwało długo, rozwiedli się 5 sierpnia 2000 roku.