Lex trafia do sanatorium Belle Reve na życzenie swojego ojca, który zmusza doktor Claire Foster, aby poddała go eksperymentalnej terapii, mającej sprawić, że zapomni o wydarzeniach z przeszłości. Clark postanawia ocalić swojego przyjaciela, mimo protestów ze strony Jonathana i Marthy, którzy obawiają się, że Lex może wyjawić jego sekret.

Szukając prezentu urodzinowego dla Marthy u lokalnego jubilera, Clark musi zmierzyć się z dwoma złodziejami, którzy wykorzystują w napadach przenikliwy krzyk Nathana Deana. Połączenie przeraźliwego wrzasku i biżuterii z kryptonem powoduje ślepotę u Clarka i jednocześnie wyostrza jego słuch.

Chloe musi uciekać przed Clarkiem, który za wszelką cenę chce się jej pozbyć po otrzymaniu tajemniczej wiadomości. List od tego samego nadawcy otrzymuje później Lana, która chce zabić Chloe na schodach szkoły. Clark i Chloe, z niewielką pomocą Lexa, przeprowadzają śledztwo w sprawie niepokojących wiadomości.

Jordan Cross jest nowym uczniem szkoły w Smallville i posiada umiejętność przewidywania, w jaki sposób umrze każda osoba, która go dotknie. Kiedy Clark ratuje przed samobójczą śmiercią trenera Altmana, zmienia się również przyszłość innych ludzi, włączając w to Lanę.

W trakcie powrotu ze szpitala, w którym Jonathan Kent powraca do zdrowia po ataku serca, Clark i Martha są o włos od zderzenia ze ścigającymi się na drodze samochodami. Ku wielkiemu zaskoczeniu Clarka, jednym z kierowców jest Pete Ross, nowy przyjaciel Jasona Dantego, który używa syntetycznego paliwa z meteorytów, aby wygrywać uliczne wyścigi.

Zatrzaśnięty w windzie siedziby Luthor Corp., Clark musi skorzystać ze swoich mocy w obecności Alicji Baker, która w krytycznej sytuacji ujawnia swoją moc teleportacji. Wkrótce stają się sobie bliżsi, a Clark zaczyna dochodzić do wniosku, że Alicja może być tą jedyną.

Kiedy Jonathan udaje się do centrum medycznego w Smallville na badania, okazuje się, że ma zakrzepy, a jego doktor sugeruje wykonanie operacji i założenie trzech bypassów. Vince Davis, starszy brat Garretta Davisa, potrzebuje transplantacji wątroby, lecz umiera, zanim pojawia się dawca. Jego ciało zostaje poddane eksperymentalnej terapii, w wyniku której zostaje przywrócony do życia.

Pracujący jako wolontariusz w centrum młodzieżowym Clark otrzymuje niepokojący telefon od Lany, która została postrzelona przez Adama Wrighta. Przeprowadzone przez Clarka śledztwo ujawnia, że telefon został wykonany z przyszłości, co zmusza go do podjęcia kroków, które zmienią obecny bieg wydarzeń.

Przebywając na dachu stodoły, Jonathan nawiązuje kontakt za pomocą ośmiokątnego klucza, a Clark ratuje go przed upadkiem. Udaje się następnie do jaskiń, starając się znaleźć wytłumaczenie na to, co się stało, gdy nagle jego oczom ukazuje się Lionel Luthor, który wyraża swoje podejrzenia na temat Clarka. Lana nie może się zdecydować, czy nadal chce być z Clarkiem.

Chloe odwiedza byłego przyjaciela jej ojca w LuthorCorp i stara się wyjaśnić, dlaczego ma on tak duże problemy ze znalezieniem pracy. Przez przypadek zostaje wystawiona na działanie meteorytu, który daje jej moc wyciągania od ludzi prawdy, gdy tylko nawiąże z nimi bliski kontakt. Swoją nowo nabytą umiejętność wykorzystuje w pracy dziennikarskiej, raniąc przy tym ludzi z najbliższego otoczenia.

Lex stara się odzyskać utraconą pamięć, udając się do Summerholt, w wyniku czego w jego umyśle pojawiają się wspomnienia z dzieciństwa. Próby Lexa kończą się niepowodzeniem, a Clark postanawia zwrócić się o pomoc do Lionela, który zaistniałą sytuację chce przekuć na własną korzyść. Lex powoli zaczyna sobie przypominać o swoim młodszym bracie, Julianie, którego śmierć obróciła Lionela przeciwko Lexowi i jego matce.

Lionel wzywa profesora Josepha Willowbrooka do jaskiń Kiwatche, aby pokazać mu starożytne znalezisko. Profesor Willowbrook zabiera ze sobą asystenta, Jeremiah Holdsclawa, który przejmuje przedmiot od Lionela i zostaje obdarzony mocą równą tej, jaką posiada Clark. Lana postanawia przeprowadzić się do Paryża, aby być jak najdalej od Clarka i zacząć nowe życie. Nękany problemami Pete wyjawia Chloe, że jego rodzice postanowili wziąć rozwód.

Clark postanawia wyjawić swój sekret Lanie, aby odwieść ją od podróży do Paryża i zaprasza ją na kolację na farmie Kentów. Wszystko zaczyna się komplikować, gdy z instytutu ucieka obdarzona potężną mocą Emily Eve Dinsmore. Nastolatka zabija nowego właściciela Talona i porywa Lenę.

W samym środku nocy Clarka odwiedza naga kobieta, która twierdzi, że jest Karą z Kryptonu i prosi go, aby wybrał się z nią do jaskiń Kawatche, aby tam poddać się rytuałowi ponownych narodzin. W tym samym czasie Clark postanawia złożyć zeznania przeciwko Lionelowi, aby ten nie wyszedł z więzienia. Lana wyjeżdża do Paryża, a Chloe i jej ojciec zostają objęci programem ochrony świadków.

Clark powraca do Smallville jako Kal-El. Chcąc wypełnić swoje przeznaczenie, udaje się na poszukiwanie potężnego kryształu, który Lex zdobył w Egipcie. Do Smallville przyjeżdża Lois Lane, aby zapoznać się ze szczegółami śmierci swojej siostry Chloe, a Lana wraca z Paryża ze swoim nowym chłopakiem. Jonathan nadal przebywa w śpiączce w wyniku wydarzeń, jakie miały miejsce w finałowym odcinku poprzedniego sezonu, a Lionel musi odnaleźć się w więziennej rzeczywistości.

Niewyjaśnione okoliczności śmierci Chloe stają sie jeszcze bardziej tajemnicze, gdy prowadzący śledztwo Clark i Lois odkrywają, że w całym zdarzeniu maczał palce Lex i ojciec Lois, Sam Lane. Lana powraca do Smallville, gdy dowiaduje się, że symbol, który pojawił się na jej plecach w Paryżu znajduje się również na ścianie jaskini.

Abigail, brzydula z liceum, poddaje się zabiegowi operacji plastycznej, aby zyskać na popularności wśród rówieśników. Jednak jej piękno kryje w sobie mroczny sekret. Każdy jej pocałunek wywołuje u ofiary halucynacje, które mogą doprowadzić do śmierci. Kiedy Lois przyłapuje Abigail z kolejną ofiarą, staje się kolejnym celem śmiertelnego pocałunku.

Clark postanawia dołączyć do drużyny futbolowej na życzenie Jonathana i otrzymuje pozycję rozgrywającego, podczas gdy pomiędzy jego poprzednikiem a Jasonem dochodzi do sprzeczki o dziewczynę. Clark i Lois badają sprawę cheerleaderek, które dodają krypton do napojów, aby zmienić swoich chłopaków w posłusznych i bezmyślnych.

Portfel Jonathana zostaje skradziony przez szybkiego jak błyskawica Barta Allena, który potrafi osiągnąć prędkość większą od Clarka. Bart przybywa na farmę i zaprzyjaźnia się z Clarkiem, lecz zbacza na przestępczą drogę, kiedy jago oczom ukazuje się starożytny manuskrypt, który jest w posiadaniu Leksa. Clark wkrótce zdaje sobie sprawę z tego, że w manuskrypcie znajduje się mapa prowadząca do jednego z kryptonowych kryształów. Niesamowite odkrycie sprawia, że Clark musi wyprzedzić Barta, zanim ten weźmie kryształ w swoje ręce.

Clark, w pogoni za kryształami, których Lionel używa do wchodzenia w skórę innych ludzi, trafia do stanowego zakładu penitencjarnego. Zaangażowanie Clarka prowadzi do tego, że Lionel wchodzi w jego skórę i wykorzystuje nowo zdobyte moce, aby odzyskać utraconą fortunę i pozbawić Clarka przyjaciół. Clark musi przekonać swoich rodziców, że to on jest „prawdziwym" Clarkiem i odwrócić szkody, jakich dokonał w jego życiu Lionel.

Mikail Mxyzptlk, student z wymiany zagranicznej, posiada moc przejmowania kontroli nad innymi i używa jej, aby ustawiać wyniki meczów drużyny futbolowej, w której rozgrywającym jest Clark. Clark z pomocą Chloe odkrywają jego sekret, lecz manipulator grozi Clarkowi, że zabije Chloe, jeśli jego zespół nie podłoży się przeciwnikom w kolejnym meczu. Mikail przybył do Smallville za pośrednictwem LuthorCorp, a Lex zrobi wszystko, aby odkryć jego tajemnicę.

Lana natrafia na siedemnastowieczną księgę z zaklęciami, należącą do jej Isabelle i zostaje opętana przez jej ducha. Isabelle przywraca do życia dwie inne wiedźmy i razem z nimi wyrusza na poszukiwanie kryształów, pozbawiając Clarka jego mocy przy użyciu magii.

Lex zostaje oskarżony o zamordowanie młodej kobiety, w związku z czym Clark zwraca się o pomoc do Lionela. Lanie śni się jej przodek i tajemnicza kobieta, która przyjeżdża, aby odwiedzić swojego syna i jego nową dziewczynę.

Korporacja LuthorCorp wypuszcza do atmosfery eksperymentalne substancje, które wywołują u ludzi halucynacje ujawniające ich najbardziej skrywane obawy. Chloe, Clark, Lana i Jason padają ofiarą toksyny, a Lex, starający się za wszelką cenę znaleźć lekarstwo, sam przyjmuje antidotum, narażając tym samym własne życie. Lionel wychodzi z więzienia i zostaje oczyszczony z winy za sprawą tajemniczego osobnika.