Malcolm McGregor urodził się 13 października 1892 roku w Newark w stanie New Jersey w Stanach Zjednoczonych.
Ukończył Yale University, co wyróżniało go na tle wielu aktorów swojej epoki jako osobę o wysokim poziomie wykształcenia. Zanim trafił do filmu, rozwijał się jako aktor teatralny, zdobywając doświadczenie sceniczne na amerykańskich scenach. W czasie I wojny światowej służył jako pilot w United States Army Air Service, co uczyniło go jednym z nielicznych aktorów Hollywood z rzeczywistym doświadczeniem bojowym i wpłynęło na jego późniejszy wizerunek ekranowy.
Do kina trafił stosunkowo późno – jego debiut filmowy miał miejsce w 1922 roku w „The Prisoner of Zenda” w reżyserii Rexa Ingrama, gdzie wcielił się w postać Fritza von Tarlenheima. Rola ta przyniosła mu natychmiastową rozpoznawalność i otworzyła drogę do kariery w Hollywood. W kolejnych latach stał się jednym z popularnych amantów kina niemego, obsadzanym w rolach eleganckich bohaterów, oficerów oraz postaci o wysokim statusie społecznym.
Jednym z najważniejszych momentów jego kariery był występ w „The Scarlet Letter” (1926) w reżyserii Victora Sjöströma, gdzie zagrał główną rolę męską – pastora Arthura Dimmesdale’a – u boku Lillian Gish. Była to jedna z najbardziej wymagających ról dramatycznych w jego dorobku, która potwierdziła jego aktorską dojrzałość. W tym samym okresie pojawił się również w widowiskowych produkcjach, takich jak „Beau Geste” (1926), umacniając swoją pozycję jako aktora pierwszego planu.
Wraz z nadejściem kina dźwiękowego jego znaczenie zaczęło stopniowo maleć, jednak nie zniknął od razu z ekranu. W latach 30. nadal występował w filmach, głównie w produkcjach niższego budżetu oraz serialach kinowych, starając się dostosować do nowych realiów przemysłu filmowego. Jego aktywność zawodowa trwała do około 1936 roku.
Malcolm McGregor zmarł 29 kwietnia 1945 roku w Hollywood w stanie Kalifornia w Stanach Zjednoczonych w wyniku obrażeń odniesionych w pożarze swojego domu. Według relacji ogień wybuchł, gdy zasnął z zapalonym papierosem, a aktor zmarł w szpitalu na skutek ciężkich oparzeń.
Malcolm McGregor pozostaje przykładem aktora, którego kariera była silnie związana z epoką kina niemego – jako elegancki amant i odtwórca ról dramatycznych należał do rozpoznawalnych twarzy lat dwudziestych, choć nie zdołał utrzymać swojej pozycji w pełni w erze filmu dźwiękowego.
