Otto Kruger urodził się 6 września 1885 roku w Toledo w stanie Ohio jako syn Bernarda Krugera, księgowego, oraz Elizabeth Winthrop. Rodzina miała korzenie niemieckie; według przekazów był krewnym (najpewniej potomkiem brata) Paula Krugera, prezydenta Transwalu. Studiował inżynierię na University of Michigan oraz na Columbia University. Równolegle rozwijał talent muzyczny — był bardzo uzdolnionym pianistą i poważnie rozważał karierę koncertową, zanim ostatecznie poświęcił się teatrowi. Karierę sceniczną rozpoczął jeszcze przed I wojną światową i w latach 20. należał do czołowych aktorów Broadwayu, występując w blisko 50 produkcjach. Do filmu trafił w epoce kina niemego — jego debiut ekranowy datuje się na 1915 rok (najprawdopodobniej w produkcjach wytwórni Vitagraph, m.in. „The Runaway Wife”). Wraz z nadejściem kina dźwiękowego bez trudu przystosował się do nowych warunków technicznych dzięki doskonałej dykcji i scenicznemu doświadczeniu. Ważnym momentem w jego karierze był film „Turn Back the Clock” (1933), który ugruntował jego pozycję w Hollywood. W latach 30. i 40. stał się jednym z najbardziej charakterystycznych aktorów drugoplanowych, specjalizując się w rolach eleganckich, wyrafinowanych mężczyzn o niejednoznacznym charakterze. W „Saboteur” w reżyserii Alfreda Hitchcocka stworzył znakomitą kreację Charlesa Tobina — dystyngowanego antagonisty, którego uprzejmość maskuje prawdziwe intencje. Hitchcock cenił jego „arystokratyczny” sposób bycia do tego stopnia, że rola była konstruowana z myślą o jego ekranowej osobowości. Kruger stał się symbolem tzw. „uprzejmego łotra” — złoczyńcy z wyższych sfer, który budzi zaufanie, zanim ujawni swoje prawdziwe oblicze. Współpracował z takimi wytwórniami jak Paramount Pictures i Columbia Pictures. W latach 60. z powodzeniem występował w telewizji, m.in. w serialach „The Twilight Zone” (odcinek „And When the Sky Was Opened”, 1959) oraz „Perry Mason”. Jego występ w „The Twilight Zone” uchodzi za jeden z najbardziej przejmujących przykładów aktorstwa „starej szkoły” w telewizji tamtej epoki. Poza ekranem uchodził za prawdziwego dżentelmena. Dzięki muzycznemu wykształceniu sam wykonywał partie fortepianowe w swoich filmach, nie korzystając z dublerów. Podczas II wojny światowej angażował się w występy dla żołnierzy w ramach działalności USO, często grając dla nich na pianinie. Mimo niemieckiego nazwiska i rodzinnych powiązań z Paulem Krugerem był zagorzałym amerykańskim patriotą. W życiu prywatnym od 1919 roku aż do swojej śmierci był żonaty z Sue MacManamy (znaną również jako Susan MacManamy), z którą tworzył wieloletnie, stabilne małżeństwo. Para miała córkę, Ottilie Kruger, która również została aktorką. Otto Kruger zmarł 6 września 1974 roku w Woodland Hills w Los Angeles na skutek udaru i powikłań naczyniowych mózgu — dokładnie w dniu swoich 89. urodzin, co jest rzadkim i symbolicznym zbiegiem okoliczności. Został pochowany na cmentarzu Forest Lawn Memorial Park w Glendale w Kalifornii. Pozostaje w historii kina jako jeden z najwybitniejszych ekranowych dżentelmenów o podwójnym obliczu — aktor, który połączył teatralną dyscyplinę, muzyczną wrażliwość i wyrafinowaną elegancję, stając się ikoną złotej ery Hollywood.