Mae Busch, właściwie Annie May Busch, urodziła się 18 czerwca 1891 roku w Melbourne w stanie Wiktoria w Australii jako córka Fredericka Buscha, dyrygenta, oraz Elizabeth Walters, znanej na scenie jako Maria Busch, śpiewaczki operowej. Dorastała w środowisku artystycznym, co ukształtowało jej zainteresowanie sceną od najmłodszych lat. W dzieciństwie wyemigrowała z rodziną do Stanów Zjednoczonych. Nie ma potwierdzonych informacji o formalnym wykształceniu aktorskim; zawodu uczyła się poprzez praktykę sceniczną, a następnie filmową. Karierę filmową rozpoczęła w połowie lat 10. XX wieku, pracując m.in. w Keystone Studios. Początkowo występowała w komediach slapstickowych, jednak przełomem w jej karierze był rok 1922 i rola w filmie „Foolish Wives” w reżyserii Ericha von Stroheima. Produkcja ta przyniosła jej uznanie jako aktorce dramatycznej i ugruntowała jej pozycję w Hollywood. W kolejnych latach coraz częściej obsadzano ją jednak w komediach, gdzie wykorzystywano jej wyrazistą osobowość ekranową. Największą popularność przyniosła jej współpraca z duetem Laurel i Hardy. W ich filmach wcielała się najczęściej w postacie wybuchowych, dominujących żon lub kobiet stawiających bohaterów w trudnych sytuacjach. Dzięki tym rolom zyskała w Hollywood przydomek „The Versatile Vamp” i bywała określana jako „ulubiona męczennica” duetu. Znana była z silnego charakteru również poza ekranem. W środowisku filmowym mówiono, że była jedną z niewielu osób, których zdanie w kwestii budowania komizmu sytuacyjnego poważnie brał pod uwagę Stan Laurel. Jej doświadczenie dramatyczne oraz wyczucie rytmu sceny wpływały na konstrukcję wielu scen komediowych. W życiu prywatnym była trzykrotnie zamężna. W 1915 roku poślubiła reżysera Francisa McDonalda; małżeństwo zakończyło się rozwodem. Jej trzecim i ostatnim mężem był inżynier Thomas C. Tate, z którym pozostała aż do swojej śmierci. Nie ma potwierdzonych informacji o jej potomstwie. Mae Busch zmarła 20 kwietnia 1946 roku w Los Angeles w Kalifornii w wieku 54 lat. Przyczyną śmierci był rak okrężnicy. Została skremowana, a jej prochy spoczywają w Chapel of the Pines Crematory w Los Angeles. Przez wiele lat miejsce jej spoczynku pozostawało nieoznaczone; dopiero w latach 70. stowarzyszenie The Way Out West Tent, zrzeszające miłośników Laurel i Hardy, ufundowało jej tablicę pamiątkową.