Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller) przeprowadza się z Londynu do Nowego Jorku. Jego ojciec przydziela mu osobistą opiekunkę, doktor Joan Watson (Lucy Liu). Ma ona pilnować, aby geniusz dedukcji nie powrócił do swojego narkotykowego nałogu. W wolnych chwilach oboje pomagają policji w rozwiązywaniu zagadek kryminalnych.
Sherlock Holmes jest cennym pomocnikiem nowojorskiej policji w łamaniu trudnych spraw dzięki wyjątkowym zdolnościom rozumienia ludzkiej psychiki i analizy faktów.
Sherlock i Watson rozwiązują sprawę porwań dzieci, w którą zamieszany jest seryjny morderca, zawsze zostawiający charakterystyczną wiązkę balonów na miejscu zbrodni.
W firmie zajmującej się projektowaniem stron internetowych ktoś podkłada bombę ukrytą w telefonie komórkowym . W wyniku wybuchu ginie dwóch ludzi. Sherlock prowadzi dochodzenie w tej sprawie. W jego trakcie słynny detektyw wpada na trop nieodkrytego przez lata przestępstwa. Tymczasem Joan zachęca Sherlocka, by znalazł kogoś, kto będzie wspomagał go finansowo po jej odejściu. Holmes z początku się opiera jednak potem decyduje się na spotkanie ze sponsorem.
Zamaskowany mężczyzna zabija profesora orientalistyki. Sherlock (Jonny Lee Miller) przy pomocy dedukcji musi odnaleźć sprawcę i motyw jakim się kierował. Tymczasem do Joan (Lucy Liu) dzwoni jej były partner z prośbą o pomoc.
W trakcie przerwy w pracy dla nowojorskiej policji, Sherlock bada podejrzaną sprawę ucieczki z miejsca wypadku z udziałem pewnego zwolennika teorii spiskowych.
Joan podejmuje pierwsze samodzielne śledztwo: zaginięcie kobiety. Jedyny ślad to nagranie filmowe dla męża, na którym z płaczem opowiada o morderstwie na peronie metra.
Niezwykłe równanie skrywa w sobie tajemnicę tożsamości zabójcy odpowiedzialnego za śmierć matematyka. Tymczasem syn byłego pacjenta prosi Watson o pożyczkę.