Początek XX wieku. Dr Thackery to narcystyczny, arogancki i uzależniony od kokainy, genialny chirurg, stojący na czele odważnego zespołu nowojorskiego szpitala.
Jest rok 1900. Dr Thackery jest szefem medycyny w nowojorskim szpitalu, The Kickerbocker. Zmaga się z uzależnieniem od narkotyków, wysokim standardami moralnymi i biurokratyczna machiną, by ocalać ludzkie życie. A to wszystko, zanim świat poznał antybiotyki i transfuzję krwi.
Szpital zmaga się z awarią nowego systemu elektrycznego. Thackery zleca Hermanowi Barrowowi, aby dostarczał więcej zwłok do testowania nowych procedur chirurgicznych. Algernon oferuje, że podzieli się wiedzą, którą zdobył we Francji, ale zostaje odrzucony przez Thackery’ego i Everetta. Cornelia przeżywa atak tyfusu. Lucy zyskuje zaufanie Thackery’ego. Siostra Harriet łamie tabu. Algernon znajduje inne rozwiązanie, aby mógł wypełniać swoje obowiązki.
Dawna znajoma Thackery’ego, Abbie Alford, przyjeżdża do szpitala, prosząc o jego pomoc. Straciła większą część swojego nosa w wyniku chorowania na syfilis, którym się zaraziła od męża. Thackery zgadza się na wykonanie przeszczepu skóry. Gallinger i Chickering próbują nauczyć się procedury, którą pokazał im Edwards. Dr Edwards planuje otworzyć klinikę w swojej piwnicy, oferując nocne leczenie dla czarnoskórych pacjentów. Musi jednak zweryfikować swoje plany, biorąc pod uwagę ograniczone możliwości.
Dr Edwards zostaje zaproszony na pokazową operację. Herman Barrow nie cofnie się przed niczym, by zarabiać pieniądze, nawet gdy w grę wchodzi sprzedawanie zwłok. Cornelia unika inspektora zdrowia, który prowadzi śledztwo w sprawie ostatnich zachorowań na tyfus.
Gangster Bunky Collier pojawia się w Kinck po tym, jak jedna z jego dziewczyn zostaje postrzelona w nogę. Thackery zostaje wezwany do przeprowadzenia operacji. Barrow wykorzystuje możliwość, aby obniżyć swoje długi. Cornelia i Jacob Speight kontynuują rozmowę w sprawie tyfusu.
Po stracie kolejnej pacjentki podczas zabiegu cesarskiego cięcia Thackery rozwija nową metodę prowadzącą do zmniejszenia krwawienia. Zaprasza Bertie'ego Hickeringa, aby pomógł mu w trakcie eksperymentu. Dziecko Gallingera trafia do szpitala. Cornelia jest coraz bliżej odnalezienia źródła tyfusu.
W mieście rozpoczyna się bunt, kiedy oficer policji zostaje zaatakowany przez czarnoskórego mężczyznę broniącego swojej żony. Pracownicy Knickerbocker walczą o życie czarnoskórych rannych w zamieszkach.
Romans Thackery’ego z pielęgniarką Lucy Elkins przybiera na sile. Pojawiają się problemy z dostawą kokainy ze względu na wojnę na Filipinach. Ta sytuacja ma duży wpływ na Thackery’ego. Edward i Cornelia zbliżają się do siebie. Zarażona tyfusem Mary Mallon składa petycję do sądu, by zwrócono jej wolność.
Thackery zostaje przyłapany w niekomfortowej sytuacji. Lucy stara się mu pomóc. Jego uzależnienie przestaje być wielką tajemnicą, a doktor staje się coraz bardziej zdesperowany, by otrzymać narkotyk. Życie rodzinne dr. Gallingera rozpada się na kawałki, a jego żona nie może poradzić sobie z utratą dziecka. Cornelia zostaje zmuszona do odrzucenia swojego czarnoskórego kochanka.
Uzależnienie od narkotyków nie pozwala Thackery’emu normalnie funkcjonować. Zaczyna odczuwać coraz większą paranoję. Nie może przeprowadzać operacji, nawet pod wpływem leków. Kiedy odkrywa, że dr Levi Zinberg prowadzi badania nad typem krwi, które mają doprowadzić do bezpiecznych transfuzji, postanawia, że sam dokona przełomowego odkrycia. Cornelia jest zdeterminowana, aby przerwać ciążę.
Pod nieobecność Thackery’ego dr Edwards zostaje stałym szefem chirurgii. Dr Gallinger odmawia powrotu do pracy jako podwładny Edwardsa. Udaje się do Cromartie Hospital z nadzieją, że uda mu się przekonać Thackery’ego do powrotu. Cleary stara się zarobić dodatkowe pieniądze. Ping Wu wymaga regularnych badań dla swoich prostytutek.
Dr Thackery zastanawia się nad powrotem do The Knick. Ma prośbę, która nie odpowiada radzie nadzorczej. Po szokującym odkryciu Cornelia przydziela Cleary’emu brudną robotę. Robertson próbuje przedstawić nową inicjatywę w sprawie metra. Lucy zostaje zaskoczona niespodziewanym gościem z domu.
Thackery prosi Edwardsa o pomoc przy testowaniu nowej hipotezy. Po odrzuceniu zalotów Robertsona Lucy uczy się, że spowiedź nie zawsze jest dobra dla duszy. Młody dziennikarz Genevieve Everdige pracuje nad artykułem o jednym z rywali Thackery’ego. Gallinger jest zaintrygowany dyskusją na temat eugeniki. Edwards musi poradzić sobie z niespodziewaną wizytą.
Pogarszający się stan zdrowia Abby przekonuje Thackery’ego do przetestowania nowej kuracji na syfilis. Edwards wyjawia prawdę Opal, ale otrzymuje inną odpowiedź niżby się spodziewał. Cleary próbuje zebrać fundusze dla Harriet, która musi stanąć przed sądem. Bertie rozpoczyna praktykę. Barrow traci sponsora. Uprzedzenia Gallingera zostają wzmocnione.
Thackery rozpoczyna eksperyment ze wstrząsami elektrycznymi na uzależnionych od morfiny. Bertie szuka pomocy dr. Edwardsa w odnalezieniu lekarstwa dla chorej na raka matki.
Thackery bada efekty działania hipnozy i zaczyna się interesować połączonymi bliźniakami. Lucy robi podchody, aby Henry zaprosił ją na galę. Cornelia odwiedza brata zmarłego imigranta. Gallinger musi spędzić czas z niemile widzianym gościem. Barrow ogląda nowy dom dla Junii.
Thackery wykonuje operację na bliźniaczkach syjamskich. Cornelia dokonuje przełomowego odkrycia w swoim śledztwie. W szpitalu odbywa się bal charytatywny. Podczas operacji Garrisona Carra pojawiają się kłopoty.
Cornelia dzieli się z bratem swoimi podejrzeniami. Thackery przygotowuje się do operacji Abigail. Lucy dowiaduje się o szokujących faktach na temat swojego ojca. Eleanor ujawnia kłopotliwy sekret. Barrow zamierza zrealizować swoje plany wobec Junii.
Konflikt pomiędzy Edwardsem a Gallingerem nabiera na sile po przesłuchaniu w sprawie wazektomii Gallingera. Cleary i Harriet łączą swoje siły, by rozpocząć biznes. Lucy dzieli się wspomnieniami ze swoim ojcem. Barrow zdaje sobie sprawę z rosnących kosztów utrzymania, jeśli nadal chce żyć dobrze. Cornelia i Henry muszą stawić czoła rodzinnemu kryzysowi.
Thackery ignoruje radę Zinberga i podejmuje ryzykowne działanie. Cornelia stawia czoła Henry’emu w rozmowie o rodzinnym biznesie. Działania Barrowa zostają poddane w wątpliwość. Cleary nie zamierza porzucić Harriet.