Mitchell Lewis urodził się 26 czerwca 1880 roku w Syracuse w stanie Nowy Jork jako syn Manuela Lewisa i Rose Nathan Lewis, w rodzinie o żydowskich korzeniach. Otrzymał staranne wykształcenie i w młodości wstąpił do Akademii Marynarki Wojennej Stanów Zjednoczonych w Annapolis. Wojskowa dyscyplina i silna osobowość ukształtowały jego późniejszy wizerunek sceniczny i ekranowy. W młodości służył również w marynarce wojennej, m.in. w okresie wojny amerykańsko-hiszpańskiej, zanim ostatecznie zdecydował się na karierę artystyczną. Po zakończeniu służby wojskowej związał się z teatrem, gdzie zdobywał doświadczenie sceniczne. Na ekranie pojawił się w drugiej dekadzie XX wieku i szybko zdobył uznanie jako aktor charakterystyczny o silnej prezencji. W epoce kina niemego występował w licznych dramatach, filmach przygodowych i westernach, często wcielając się w postacie twardych, zdecydowanych mężczyzn. Jednym z pierwszych wielkich sukcesów była rola Poleona Doreta w filmie „The Barrier” z 1917 roku, która przyniosła mu szeroką popularność i została później powtórzona w remake’u tej historii. W kolejnych latach pracował z wieloma najważniejszymi twórcami Hollywood i występował u boku największych gwiazd epoki. Pojawił się m.in. w filmie „Madame Butterfly” z 1915 roku z Mary Pickford oraz w awangardowej produkcji „Salome” z 1922 roku z Allą Nazimovą. Jedną z najważniejszych ról jego kariery niemej była kreacja szejka Ilderima w monumentalnym filmie „Ben-Hur” z 1925 roku, realizowanym częściowo we Włoszech. Lewis należał do najbardziej pracowitych aktorów charakterystycznych Hollywood. W ciągu swojej kariery wystąpił w ponad 250 filmach i przez wiele lat był związany kontraktem z wytwórnią Metro-Goldwyn-Mayer. Dzięki wyrazistym rysom twarzy i charakterystycznej aparycji często obsadzano go w rolach postaci o różnym pochodzeniu – od arabskich szejków i wodzów plemiennych po europejskich arystokratów czy wojskowych. Jedną z najbardziej rozpoznawalnych ról w jego późniejszej karierze była postać Kapitana Straży Winkie w filmie „The Wizard of Oz” z 1939 roku. To właśnie on prowadził oddział strażników śpiewających słynny marsz „Oh-Ee-Oh! Ye-Ho!”. Podczas realizacji filmu nosił ciężki kostium i spędzał długie godziny na planie w trudnych warunkach, co było dużym wysiłkiem fizycznym dla aktora. Lewis był również aktywny społecznie w środowisku filmowym. Należał do założycieli Motion Picture Relief Fund – organizacji pomagającej aktorom i pracownikom przemysłu filmowego znajdującym się w trudnej sytuacji życiowej – oraz działał w Screen Actors Guild, wspierając rozwój praw zawodowych aktorów. W życiu prywatnym był żonaty z Nanette Josephine Lewis, znaną także jako Nanette Libby. Małżeństwo trwało wiele lat i pozostawało stosunkowo prywatne w porównaniu z wieloma głośnymi związkami hollywoodzkich gwiazd. Ostatnie lata życia spędził w Kalifornii. Mitchell Lewis zmarł 24 sierpnia 1956 roku w Motion Picture & Television Country House and Hospital w Woodland Hills w Los Angeles w wieku 76 lat. Został pochowany na Forest Lawn Memorial Park w Glendale w Kalifornii. Pozostaje w historii kina jako jeden z najbardziej rozpoznawalnych aktorów charakterystycznych Hollywood – artysta o imponującej filmografii, który przez ponad trzy dekady pojawiał się w setkach produkcji i współtworzył zarówno epokę kina niemego, jak i pierwsze lata filmu dźwiękowego.