Sam De Grasse urodził się 20 czerwca 1875 roku w Bathurst w prowincji Nowy Brunszwik w Kanadzie jako syn Josepha De Grasse’a oraz Adeline Gaudet. Był kanadyjsko-amerykańskim aktorem filmowym, jednym z najbardziej charakterystycznych odtwórców ról czarnych charakterów w epoce kina niemego. Jego starszy brat, Joseph De Grasse, był uznanym reżyserem związanym z wytwórnią Universal, co miało istotny wpływ na jego wejście do branży filmowej.
Zanim rozpoczął karierę aktorską, zdobył wykształcenie jako dentysta i przez kilka lat wykonywał ten zawód. Do świata filmu trafił w drugiej dekadzie XX wieku, szybko odnajdując się w realiach rozwijającego się Hollywood. Współpracował z najważniejszymi twórcami epoki, w tym z Davidem Warkiem Griffithem, u którego wystąpił w filmach „Narodziny narodu” (1915), gdzie wcielił się w postać senatora Charlesa Sumnera, oraz „Nietolerancja” (1916). Jego wyrazista fizjonomia, przenikliwe spojrzenie i umiejętność budowania napięcia sprawiły, że szybko został obsadzony w rolach antagonistów.
Największą sławę przyniosły mu kreacje czarnych charakterów w wielkich widowiskach lat 20. Szczególne miejsce w jego dorobku zajmuje rola księcia, a później króla Jana w filmie „Robin Hood” (1922) u boku Douglasa Fairbanksa, która stała się jednym z klasycznych wzorców ekranowego złoczyńcy. Równie istotny był jego udział w filmie „The Black Pirate” (1926), gdzie ponownie partnerował Fairbanksowi, tym razem jako piracki antagonista w jednej z pierwszych dużych produkcji zrealizowanych w procesie Technicolor. Łącznie wystąpił w ponad 100 filmach, pozostając aktywnym także po wprowadzeniu kina dźwiękowego.
W życiu prywatnym był dwukrotnie żonaty. Jego pierwszą żoną była Annie McDonnell, z którą zawarł związek w 1904 roku; po jej przedwczesnej śmierci pozostał z córką Clementine. Następnie poślubił Adę Fuller Golden, z którą spędził większość swojego życia zawodowego.
W latach 30. kontynuował karierę jako aktor charakterystyczny, pojawiając się m.in. w filmie „Captain Blood” (1935), co symbolicznie łączyło jego pokolenie z nową erą kina przygodowego. Jego dobra dykcja i naturalny sposób mówienia sprawiły, że stosunkowo łagodnie przeszedł przez okres transformacji z kina niemego do dźwiękowego.
Zmarł 29 listopada 1953 roku w Hollywood w Los Angeles z przyczyn naturalnych związanych z wiekiem w wieku 78 lat. Został pochowany na cmentarzu Forest Lawn Memorial Park w Glendale.
Sam De Grasse zapisał się w historii kina jako jeden z najbardziej wyrazistych odtwórców ról antagonistów w epoce kina niemego, którego kreacje – zwłaszcza w filmach przygodowych – wyznaczyły standardy dla kolejnych pokoleń aktorów.
