Don Ameche urodził się 31 maja 1908 roku w Kenosha w stanie Wisconsin w Stanach Zjednoczonych jako Dominic Felix Amici, syn Felixa Amiciego oraz Barbary Hertel. Jego ojciec był właścicielem sali kinowej i operowej, natomiast matka zajmowała się prowadzeniem domu. Pochodził z rodziny o włoskich i niemieckich korzeniach. Kształcił się m.in. na University of Wisconsin oraz Marquette University, początkowo planując karierę prawniczą, jednak ostatecznie poświęcił się aktorstwu. Karierę rozpoczął w teatrze i radiu, gdzie zdobył popularność jako aktor o charakterystycznym głosie i nienagannej dykcji. W latach 30. trafił do Hollywood, podpisując kontrakt z 20th Century Fox, gdzie szybko stał się jednym z czołowych amantów studia. Przełom przyniosła rola Aleksandra Grahama Bella w filmie „The Story of Alexander Graham Bell” z 1939 roku, która przyniosła mu ogromną popularność. Sukces był tak duży, że w amerykańskim slangu lat 40. słowo „Ameche” zaczęło funkcjonować jako potoczne określenie telefonu, co stanowi jeden z najbardziej niezwykłych przypadków utożsamienia aktora z odgrywaną postacią. W latach 30. i 40. występował w licznych produkcjach, jednak szczególne znaczenie miała jego współpraca z Ernstem Lubitschem przy filmie „Heaven Can Wait” z 1943 roku. Rola ta pozwoliła mu przełamać wizerunek eleganckiego, nieco sztywnego amanta i zaprezentować talent komediowy oraz wyczucie ironii. Film odniósł duży sukces i był nominowany do Oscara w najważniejszych kategoriach. W kolejnej dekadzie jego kariera filmowa osłabła, jednak odniósł znaczący sukces sceniczny na Broadwayu, występując w musicalu „Silk Stockings” z 1955 roku. Dzięki temu potwierdził swoją wszechstronność jako aktor i wokalista, utrzymując silną pozycję w świecie rozrywki mimo zmieniających się trendów w Hollywood. Spektakularny powrót na ekran nastąpił w latach 80. W filmie „Trading Places” z 1983 roku stworzył, wspólnie z Ralphem Bellamym, wyrazisty duet antagonistów – braci Duke – co spotkało się z entuzjastycznym przyjęciem widzów i krytyków. Sukces ten otworzył mu drogę do kolejnych ról, w tym w filmie „Cocoon” z 1985 roku, za który otrzymał Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego. W ostatnich latach życia użyczył również głosu w filmie „Homeward Bound: The Incredible Journey” z 1993 roku, gdzie jako pies Shadow stworzył jedną z najbardziej poruszających kreacji głosowych w kinie familijnym. W życiu prywatnym był żonaty z Honorą Prendergast, z którą miał sześcioro dzieci. Ich wieloletnie małżeństwo należało do najbardziej trwałych związków w środowisku Hollywood. Don Ameche zmarł 6 grudnia 1993 roku w Scottsdale w stanie Arizona na skutek nowotworu prostaty. Pozostaje jednym z najbardziej eleganckich i wszechstronnych aktorów klasycznego Hollywood, którego kariera – od kina lat 30., przez sukcesy sceniczne, aż po triumfalny powrót w latach 80. – stanowi przykład niezwykłej trwałości i zdolności do artystycznej odnowy.