W emocjonującym premierowym odcinku, który rozpoczyna się zaraz po wydarzeniach finału poprzedniego sezonu, detektyw Beckett (Stana Katic) walczy o życie. Opętany poczuciem winy Castle stara się odkryć kto stoi za zbrodnią, która doprowadziła Beckett do tego stanu. W międzyczasie Ryan (Seamus Dever) i Esposito (Jon Huertas) muszą dostosować się do zmian, kiedy stanowisko szefa ich okręgu obejmuje Victoria „Iron” Gates (Penny Johnson Jerald).

Kiedy były więzień zostaje zamordowany, Castle i Beckett wierzą, że za zbrodnie odpowiedzialny jest ktoś, kto broni prawa i porządku. Ich wysiłki doprowadzają ich do podejrzanego, który, jak się okazuje, porusza się po mieście w przebraniu superbohatera, którym być może rzeczywiście jest. Czy uda im się odkryć tożsamość mordercy, zanim uderzy ponownie?

Kiedy Castle i Beckett przyjeżdżają na miejsce strzelaniny, odkrywają ogromną ilość krwi. Jednak na miejscu nie znajdują ciała ofiary. Śledztwo prowadzi ich do wysoko wyspecjalizowanego laboratorium pewnego badacza (gościnnie William Atherton) oraz do potentata branży porno, który zainwestował w „fontannę młodości”. W międzyczasie Alexis dowie się, czy dostała się na Stanford.

W trakcie śledztwa dotyczącego tajemniczej śmierci młodej kobiety Castle i Beckett stają twarzą w twarz z największym koszmarem każdego policjanta. W trakcie dochodzenia wychodzi na jaw, iż broń, która posłużyła za narzędzie zbrodni jest starą bronią Ryana – tą, która została skradziona przez seryjnego mordercę 3xK. Teraz czas mija, a zespół musi rozwiązać sprawę tego morderstwa, namierzyć 3xK oraz odzyskać broń Ryana, zanim morderca uderzy ponownie.

Castle i Beckett pracują nad sprawą morderstwa związanego z kradzieżą cennej rzeźby. W tym odcinku gościnnie występuje Kristin Lehman („The Killing”). Serena Kaye – bystra, seksowna śledcza ubezpieczeniowa, dołącza do Castle’a i Beckett, aby pracować razem z nimi nad sprawą. Serena ma cały czas oko na Castle’a, skrywając jednocześnie pewien sekret przed całym zespołem.

Castle i Beckett używają swoich nadnaturalnych mocy, aby złapać mordercę o ponadnaturalnych zdolnościach. Kiedy znany łowca duchów zostaje zamordowany, Castle i Beckett stają twarzą w twarz z nadnaturalnymi zjawiskami. Prowadzą śledztwo w legendarnej nowojorskiej nawiedzonej posiadłości…

Castle i Martha zostają wzięci jako zakładnicy przez napastników ubranych w szpitalne kitle i którzy używają medycznych przezwisk (Trapper John M.D., Dr. Huxtable, Dr. Quinn Medicine Woman and Dr. Doogie Howser). Beckett znajduje się na zewnątrz budynku, desperacko starając się uratować przyjaciół. Jest to tym trudniejsze, iż doświadczony negocjator (gościnnie Dean Norris, Breaking Bad) obserwuje każdy jej ruch. Castle zostaje przedstawicielem zakładników. Jest między nimi Barry Livingston (My Three Sons), który odkrywa, że napad ma tylko na celu odwrócenie uwagi od o wiele większej zbrodni. Czy Castle uwięziony w środku i Beckett na zewnątrz będą w stanie pokrzyżować plany rabusiów, zanim będzie za późno?

Castle, Esposito oraz Ryan jadą do Atlantic City, by rozwiązać zagadkę zabójstwa właściciela kasyna w New Jersey, którego znaleziono w opuszczonym nowojorskim magazynie. Na miejscu koledzy urządzają Ryanowi wieczór kawalerski.

Pewien snajper sieje spustoszenie, strzelając do ludzi w całym mieście. Policja ma trudności z ustaleniem motywu jego działania. Tymczasem czas ucieka i ginie kolejna osoba. Objawy stresu pourazowego u Beckett coraz bardziej się nasilają. Ona jednak ukrywa swój stan przed resztą zespołu.

Castle i Beckett zostają porwani, po czym budzą się w zamkniętym pomieszczeniu, w jednym łóżku, skuci ze sobą kajdankami. Podczas gdy współpracownicy ich szukają, oni mają problem z przypomnieniem sobie, co się wydarzyło, oraz usiłują się uwolnić.

Pewien kobieciarz, prowadzący podwójne życie, umiera wskutek upadku z dużej wysokości po swoim ostatnim podboju. Zaskakująca rewelacja ujawniona w trakcie śledztwa może zakłócić ślub Ryana i Jenny.

W samochodzie, znajdującym się w garażu należącym do władz miasta, znalezione zostaje martwe ciało. Sytuacja stwarza zagrożenie dla obecnej administracji oraz może mieć wpływ na współpracę Castle’a z policją, którą burmistrz zarekomendował.

Popularna gwiazda reality TV trafia na listę podejrzanych, gdy dobrze znany trener psów znaleziony zostaje martwy.

Castle i Beckett powracają do zabójstwa prywatnego detektywa z roku 1947, gdy zdają sobie sprawę, że jest ono powiązane ze sprawą morderstwa, którą obecnie starają się rozwiązać.

Castle i Beckett współpracują z CIA, polując na zabójcę powiązanego z międzynarodowym spiskiem. Do sprawy zostaje przydzielona agentka, z którą Richard się kiedyś spotykał.

Castle i Beckett starają się powstrzymać serię zdarzeń, które mogą doprowadzić Stany Zjednoczone do wojny. W ramach współpracy z CIA Richard nadal spędza dużo czasu w towarzystwie agentki Sophii Conrad.

Castle i Beckett prowadzą poszukiwania mordercy, którego ofiary przebrane są za postaci z bajek, Czerwonego Kapturka i Królewnę Śnieżkę.

Castle i Beckett badają sprawę zabójstwa uczestniczki telewizyjnego konkursu tanecznego oraz odkrywają szokujący sekret, który skrywała ofiara.

Podczas wiecu protestacyjnego w wyniku wybuchu bomby ginie pięć osób. Castle i Beckett starają się ustalić, kto podłożył zabójcze urządzenie, skupiając się na krytycznych sekundach przed eksplozją.

Detektyw ze Scotland Yardu nawiązuje współpracę z Castle'em i Beckett, by rozwikłać sprawę morderstwa brytyjskiej modelki, która była jego znajomą. Tymczasem Lanie doradza Kate, by przestała grać na zwłokę i okazała Richardowi swoje zainteresowanie.

Gdy relacje pomiędzy Castle'em a Beckett robią się napięte, ten postanawia rozpocząć współpracę z nowym partnerem, twardym detektywem z jednostki do spraw gangów, który pokazuje mu obskurniejszą stronę policyjnej roboty oraz naraża go na większe ryzyko.

Odkryte zostaje ciało ze śladami ludzkich zębów. Jedyny świadek twierdzi, że mężczyznę zabiło zombie. Castle i Beckett badają nowojorską subkulturę żywych trupów, by ujawnić mordercę.

W finale czwartego sezonu zabójstwo wojskowego weterana naprowadza Beckett na ślad człowieka, który ją postrzelił. Zaniepokojony Castle chce ją chronić przed niebezpieczeństwem, z jakim przyjdzie jej się zmierzyć.