Minęło już 19 lat od ostatniej przygody Indiany. Teraz podstarzały już wykładowca zajmuje się jedynie nauczaniem. Pewnego dnia jednak dowiaduje się o miejscu ukrycia jednej z trzynastu kryształowych czaszek. Nie chcąc by wpadła ona w ręce Rosjan Johns wyrusza po raz kolejny w pełną przygód podróż. Tym razem towarzyszu mu młody pomocnik Mutt, a droga wiedzie od tajnych rządowych magazynów w USA, do dżungli Peru. Trzeba będzie również uważać na dowodzonych przez agentkę Spadko i Oxleya Rosjan.