Masane Amaha zostaje złączona ze starożytną bransoletą, zwaną Witchblad, która przemienia swoją użytkowniczkę w potężnego wojownika. Wplatana w rozgrywki pomiędzy dwiema potężnymi korporacjami musi walczyć z zbuntowanymi maszynami powstałymi z ludzkich ciał i genetycznie modyfikowanymi klonami tworzonymi na swój wzór.
Masane Amaha próbuje za wszelką cenę zatrzymać przy sobie córkę Rihoko, którą chce jej odebrać rządowa organizacja. Niestety jej wysiłki pełzną na niczym i trafia do aresztu po tym, jak ukradła radiowóz. Nieoczekiwanie znajdujący się w pobliskiej celi mężczyzna zmienia się w maszynę i próbuje ją zabić. W ostatniej chwili Masane wyzwala w sobie moc tytułowej Witchblade.
Rihoko trafia pod opiekę Reijiego i jego przyjaciółki. W tym samym czasie Masane budzi się w placówce potężnej korporacji, której szef wie sporo o tym czym się stała.
Masane zostaje poddana testowi i musi pokonać kolejnego przemienionego w biomaszynę. To jednak dopiero początek jej walki. W tym samym czasie Naomi próbuje dotrzeć do miejsca, gdzie miała spotkać się z matką
Masane i Rihoko wprowadzają się do nowego mieszkania i poznają sąsiadów, a wszystko za pieniądze korporacji Doji, dla której rozpoczyna oba pracę. Masane dowiaduje się również o tym, jak powstały Cloneblades. W tym samym czasie w mieście pojawia się kolejny potwór.
Masane walczy z jedną z Cloneblades i przegrywa ten pojedynek, a od śmierci ratuje ją interwencja ekipy Doji. Co gorsza, wszystko zostaje sfotografowane przez śledzącego ją Segawę. Kilka godzin po pojedynku Shiori poddaje się morderczym żądzom i zaczyna zabijać.
Shiori traci kontrolę nad swoimi mocami i pogrąża się w szale zabijania. W tym samym czasie Masane poznaje historię swojego szefa a Segawa próbuje wytropić właściciela jachtu.
Mieszkańcy bloku urządzają popijawę. Następnego dnia Tozawa i Masane wyruszają na wspólne śledztwo, mając nadzieję na wytropienie kolejnego potwora zabijającego kobiety.
Masane udaje się do Takayamy, by dowiedzieć się wszystkiego o X-Conach. Tego samego wieczoru oboje wybierają się na przyjęcie organizowane przez największego rywala dyrektora. Tymczasem w projekcie Cloneblades dochodzi do zmian.
Masane zabiera pijanego Takayamę do swojego mieszkania, gdzie dochodzi do siebie. Tego samego dnia Rihoko trafia do szpitala, a Masane zostaje zaatakowana prze kolejną Cloneblade.
Pokonana i ciężko ranna Masane trafia do placówki NSWF, gdzie zostają na niej przeprowadzane testy. Trafia tam również Segawa, który próbuje ją uwolnić. W tym samym czasie Tozawa, organizuje atak na placówkę.
Masane zostaje poinformowana, że Rihoko nie jest jej córką i zostanie zabrana do biologicznej matki. Co ciekawe wkrótce okazuje się, że jej matką jest Reina, która zamierza bronić swojego dziecka przed innymi Cloneblades.
Reina próbuje być matką ale musi powstrzymać zachodzące w sobie zmiany. W tym samym czasie załamana Masane, zamyka się w pokoju i tylko interwencja Takayamy wyciąga ją z rozpaczy. W tym samym czasie Maria staje się kolejną Cloneblade.
Maria dowiaduje się, kto jest jej matka i po przemianie, wymyka z ośrodka by się z nią spotkać. W tym samym czasie Tozawa odkrywa kolejny sekret NswF. Reina musi ochronić jedną córkę przed drugą ale to nie będzie proste gdyż Maria, dysponuje niesamowitą mocą.
Masane zabiera przybraną córkę do dawnego apartamentu i wraz z przyjaciółmi wybierają się odpocząć na plaży. Do wycieczki dołącza przyjaciółka Tozawy i kilka pięknych dziewczyn.
Masane otrzymuje dokumenty adopcyjne Rihoko. W tym samym czasie Takayama zostaje wezwany na ważne zebranie, na którym jego rywal planuje zaprezentować eksperymentalną broń zwaną Ulitimateblade. Tozawa odkrywa mroczne sekrety prezesa NswF.
Policja i telewizja otrzymują nagrania ze scen zbrodni i tego jak nieznani sprawcy usuwają dowody a podejrzenie pada na Doji Group. Nie mając innego wyjścia Takayama rezygnuje ze swojego stanowiska.
Wado przejmuje kontrolę nad działem specjalnym i zmusza do współpracy Masane i Segawę. Masane postanawia odwiedzić Takayamę, któy zostaje zaatakowany przez pierwszego Ultimateblade. W tym samym czasie w NSWF dochodzi do zmiany władzy.
Maria przejmuje kontrolę nad NSWF, ale jej plany są o wiele większe. W tym samym czasie Masane Takayama i Rihoko spędzają wspólnie czas, zostają jednak zaatakowani przez kolejnego Ultimateblade.
Wzrost mocy Witchblade powoduje pogorszenie stanu Masane, co może prowadzić do jej śmierci. Takayama próbuje powstrzymać proces, ale odkrywa, że uśpione w magazynach maszyny budzą się do życia. W tym samym czasie Masane próbuje pozbyć się Witchblade na własną rękę.
Wado i Nishida wysyłają kolejnych przemienionych, by zniszczyli Witchblade. W tym samym czasie Masane wyjawia Rihoko prawdę, ale ich wyjście zostaje zakłócone pojawieniem się nasłanych wrogów. Masane po raz kolejny przemienia się, co tylko przybliża ja do śmierci i budzi pozostałych przemienionych.
Masane dociera do domu i spędza dzień z córką i przyjaciółmi. W tym samym czasie setki I-Weapons wymykają się z pod kontroli i zmierzają w kierunku miasta. Powstrzymać je próbuje Takayam i jego ekipa, ale wrogów jest zbyt wielu.
Masan walczy z setkami I-Weapons. W tym samym czasie Maria i jej dwie podwładne przebijają się przez miasto, by zdobyć Witchblade. Tozawa przedstawia światu prawdę o eksperymentach, jakie stworzyły I-Weapons i Cloneblades.