Samuel Rockwell urodził się 5 listopada 1968 roku w Daly City (Kalifornia, USA). Jego rodzicami są aktorzy, Pete Rockwell i Penny Hess. Kiedy Sam miał dwa lata przeniósł się z rodziną do Nowego Jorku. Trzy lata później rodzice Rockwella rozwiedli się. Wówczas mały Sam, wraz z ojcem przeprowadził się do San Francisco, a z mamą spędzał wakacje. Kiedy ją odwiedzał, stał się obserwatorem nowojorskiego, artystycznego środowiska, którego częścią była jego rodzicielka. Wtedy po raz pierwszy, jako młody chłopak spróbował alkoholu oraz marihuany. Wówczas miał także okazję zadebiutować jako aktor. Sam miał dziesięć lat, kiedy pojawił się na jednej ze scen East Village, w komedii u boku matki, która zagrała rolę Ingrid Bergman. Rockwell wcielił się w Humphrey'a Bogarta. W filmie fabularnym zadebiutował w 1989 roku w produkcji syna Francisa Forda Coppoli, Romana, "Dom klownów", gdzie wcielił się w najstarszego z braci, terroryzowanych przez trzech uciekinierów szpitala psychiatrycznego, przebranych za klaunów. W tym samym roku wystąpił w filmie opartym na książce Huberta Selby'ego Jra., z fabułą osadzoną w latach 50. XX wieku, "Piekielny Brooklyn" Uli Edela. Po ukończeniu szkoły średniej Rockwell wrócił do Nowego Jorku, gdzie przez kolejne dwa lata uczył się aktorstwa w szkole teatralnej William Esper Studio. Aby dorobić był kelnerem, statystą w serialach, a nawet prywatnym detektywem. W międzyczasie zagrał także w nominowanej do Saturna produkcji fantasy, opartej na serii komiksów, wymyślonych przez Kevina Eastmana i Petera Lairda, "Wojownicze Żółwie Ninja" Steve'a Barrona czy nagrodzonym Emmy odcinku serialu "Prawo i porządek". W 1992 roku po raz pierwszy wystąpił w filmie Alexandre'a Rockwella (zbieżność nazwisk przypadkowa) - "In the Soup", nominowanym do nagrody Złotego Lwa na Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w Wenecji. W tym samym roku pojawił się w dramacie Paula Schradera "Margines życia" z Susan Sarandon i Willemem Dafoe w rolach głównych. W 1992 Rockwell został członkiem LAByrinth Theater Company, założonego przez Philipa Seymoura Hoffmana i Johna Ortiza. W 1994 roku ponownie zagrał u Rockwella, tym razem w filmie "Pokochać kogoś". 1996 rok przyniósł ze sobą rolę w "Box of Moon Light" Toma DiCillo, dzięki czemu osoby odpowiadające za dobór obsad na castingach zwróciły na Sama swoją uwagę. Rockwell przyznał, że udział w tej produkcji był punktem zwrotnym w jego karierze. W tym samym roku aktor wystąpił w obrazie Juliana Schnabla, "Basquiat - Taniec ze śmiercią" - biografii Jean Michela Basquiata, nowojorskiego malarza uznawanego za legendę neoekspresjonizmu. W rolę tytułową wcielił się Jeffrey Wright. W 1997 Rockwell wystąpił w niskobudżetowym obrazie "Świerszcze w trawie", gdzie zagrał postać Trenta Burnsa, wyrzutka z klasy robotniczej, mieszkającego w przyczepie. Rok później wcielił się w jednego z zabójców, w debiucie reżyserskim aktora Saula Rubinka, "Jerry i Tom" u boku Joe Mantegny. Obraz ten, nominowany do Głównej Nagrody Jury na festiwalu filmowym w Sundance, był pozytywnie oceniany przez krytyków, jednak nie spotkał się z dużym zainteresowaniem widzów i szybko zszedł z ekranów kin. Po kilku mniejszych rolach, w filmach takich jak "Celebrity" Woody'ego Allena czy "Sen nocy letniej" Michaela Hoffmana, zagrał w przeboju "Zielona mila" Franka Darabonta, gdzie wcielił się w postać szalonego skazańca "Dzikiego Billa" Whartona. W tym samym roku aktor wystąpił w "Kosmicznej załodze" u boku Sigourney Weaver, Alana Rickmana oraz Tima Allena. W 2000 roku zagrał w komedii sensacyjnej "Aniołki Charliego" Josepha McGinty Nichola, znanego pod pseudonimem McG. Za udział w tej produkcji Rockwell był dwukrotnie nominowany do Teen Choice - za ulubioną scenę walki (wspólnie z Drew Barrymore) i jako ulubiony czarny charakter. Dwa lata później zagrał w komedii kryminalnej braci Anthony'ego i Joe Russo "Witajcie w Collinwood". Wystąpił tam również George Clooney, który obsadził go w swoim debiucie reżyserskim "Niebezpieczny umysł". Film został oparty na autobiografii Chucka Barrisa - twórcy teleturniejów oraz producenta filmowego, który twierdzi, że pracował dla CIA jako zabójca na zlecenie (CIA nigdy nie przyznało się do współpracy z Barrisem). Za tą rolę Rockwell otrzymał nagrodę Srebrnego Niedźwiedzia na festiwalu Berlinale. W 2003 roku zagrał oszusta Franka w filmie Ridley'a Scotta "Naciągacze", co przyniosło mu nominację do nagrody Złotego Satelity dla najlepszego aktora drugoplanowego. W 2005 Rockwell wystąpił w ekranizacji powieści Douglasa Adamsa "Autostopem przez galaktykę". W tym samym roku zagrał w sztuce "The Last Days of Judas Iscariot" Stephena Adly Guirgisa, wyreżyserowanej przez Philipa Seymoura Hoffmana. Inne przedstawienia z jego udziałem to m.in. "Goosepimples", "Zoo Story" czy "Dumb Waiter". W 2007 aktor wystąpił w dramacie "Śnieżne anioły" u boku Kate Beckinsale. W tym samym roku zagrał drugoplanową rolę Charley'a, brata Roberta Forda, granego przez Casey'a Afflecka w obrazie "Zabójstwo Jesse'ego Jamesa przez tchórzliwego Roberta Forda". Rok później Rockwell wcielił się w postać Jamesa Restona Juniora w dramacie nominowanym do Oscara, "Frost/Nixon". W tym samym roku wystąpił jako oszust w obrazie Clarka Gregga - "Udław się", za co był nominowany do Satelity oraz otrzymał Nagrodę Specjalną Jury na festiwalu Sundance. Obraz ten został oparty na książce Chucka Palahniuka o tym samym tytule. W 2009 roku aktor zagrał główną rolę w dramacie science fiction syna Davida Bowie, Duncana Jonesa - "Moon". Jego gra była chwalona, a krytycy oczekiwali, że Rockwell zostanie nominowany do Oscara. Ostatecznie otrzymał nominacje do Saturna oraz British Independent Film Award. Rok później wystąpił jako człowiek skazany na dożywcie za morderstwo, w opartej na autentycznych wydarzeniach produkcji Tony'ego Goldwyna "Wyrok skazujący", która przyniosła mu nominację do Critics' Choice. W tym samym roku pojawił się w wysokobudżetowym "Iron Manie 2". W 2012 rozbawił widzów jako bezrobotny aktor, Billy w komedii Martina McDonagha "7 psychopatów", która przyniosła mu nominację do Independent Spirit. W 2015 stworzył duet z Anną Kendrick w komedii "Pan Idealny". W tym samym roku wystąpił w nowej wersji filmu Tobe'a Hoopera "Duch" - "Poltergeist" Gila Kenana. Obraz zyskał chłodne oceny krytyków. W 2017 roku Rockwell ponownie spotkał się na planie z reżyserem Martinem McDonaghiem, tym razem filmu "Trzy billboardy za Ebbing, Missouri". Za rolę oficera Jasona Dixona otrzymał m.in. Złoty Glob, BAFTĘ, nagrodę Amerykańskiej Gildii Aktorów Filmowych oraz, po raz pierwszy w swojej karierze Oscara. Przygotowując się do roli małomiasteczkowego stróża prawa, Rockwell spotykał się z prawdziwymi policjantami i obserwował jak pracują. W kolejnych latach aktora można było podziwiać m.in. w biografii Dicka Cheney'a "Vice", gdzie za rolę George'a W. Busha otrzymał nominację do Oscara; serialu "Fosse/Verdon" (nominacja do Złotego Globu) i komediodramacie, opartym na powieści Christine Leunens - "Jojo Rabbit". Prywatnie Sam Rockwell był związany m.in. z Drew Barrymore i Piper Perabo. Artysta nigdy się nie ożenił, nie ma dzieci i jak sam przyznaje nie czuje potrzeby, aby zostać rodzicem. Od lat jego partnerką jest aktorka Leslie Bibb, z którą zagrał m.in. w "Iron Manie 2".