W czerwcu 2017 roku Olivia de Havilland pozwała stację FX i Ryan Murphy Productions z powodu, jak twierdziła, nieautoryzowanego i niedokładnego przedstawienia jej osoby w pierwszym sezonie serialu. W oświadczeniu jej prawników czytamy: „FX nie zwróciło się do panny de Havilland o zgodę na użycie jej imienia i nazwiska, ani nie otrzymała za to wynagrodzenia. Co więcej, serial FX wkłada w usta panny de Havilland słowa, które są niedokładne i sprzeczne z reputacją, jaką zbudowała przez 80 lat kariery zawodowej, a konkretnie z odmową angażowania się w plotkowanie o innych aktorach w celu przyciągnięcia uwagi mediów”. W marcu 2018 roku trzyosobowy skład sędziowski oddalił pozew o zniesławienie.
Ed Koch był burmistrzem Nowego Jorku w latach 1978–1989. Choć do śmierci w 2013 roku pozostawał w ukryciu, plotki o jego homoseksualizmie były powszechne nawet w trakcie jego kariery politycznej (homofobiczni zwolennicy jego kontrkandydata w wyborach na burmistrza w 1977 roku często pojawiali się na jego wydarzeniach kampanijnych z transparentami z napisem „Głosuj na Cuomo, nie na homoseksualistów”).
Reżyser Billy Ray spędził nad projektem pięć lat. Prace nad filmem rozpoczęły się pierwotnie w Warner Bros Pictures w 2010 roku. W 2011 główną rolę zaproponowano Denzelowi Washingtonowi, a zdjęcia zaplanowano na październik tego samego roku. Jednak Warner Bros. zdecydowało się zrezygnować z projektu, i ten utknął w martwym punkcie na lata, dopóki niezależna firma IM Global nie zdecydowała się go kontynuować. Casting rozpoczął się na początku 2014 roku, a zdjęcia ruszyły w styczniu 2015.
Chloë Sevigny odrzuciła rolę Giselle Levy. Aktorka uznała scenariusz filmu za banalny, nieoryginalny i „fałszywie feministyczny”. Zamiast tego zdecydowała się zagrać w kontrowersyjnym Brązowym króliku (2003). Po debiucie Uśmiechu Mony Lizy w kinach i negatywnych recenzjach, Sevigny stwierdziła, że nie żałuje swojej decyzji.
Wśród nominowanych do Oscara w kategorii najlepszy reżyser, ogłoszonych przez Joan Crawford, znalazł się Frank Perry, który później wyreżyserował o niej niesławny film Najdroższa mamusia (1981).