W świetle porozumień z Sokovii, po unicestwieniu Hydry, T.A.R.C.Z.A. zostaje ponownie zalegalizowana i nie musi dłużej działać w cieniu. Ponieważ świat uznaje Coulsona za zmarłego, organizacji potrzebny jest nowy dyrektor, który będzie jej twarzą. Coulson powraca do roli agenta i pracuje razem z Mackiem. Ich pierwszym, wspólnym zadaniem jest namierzenie oraz potwierdzenie obecności Nieludzi. Agentka May zajmuje się szkoleniem zespołów uderzeniowych. Fitz i Simmons robią duży krok naprzód w swoim związku.

Daisy zamierza walczyć z Ghost Riderem, jednak za straszliwą cenę. Bezwzględne działania nowego dyrektora T.A.R.C.Z.Y. szokują członków organizacji.

Coulson, Mack i Fitz próbują zlokalizować i zneutralizować grupę, która liczy na zatrzymanie światowej rejestracji Nieludzi. Simmons i doktor Radcliffe walczą z czasem, by uratować May zanim popadnie ona w chorobę.

Dążenie do zemsty doprowadza Ghost Ridera do wybuchowej konfrontacji z T.A.R.C.Z.Ą. W czasie rozpaczliwej potrzeby, Coulson i Mack muszą polegać na nieprawdopodobnym sojuszniku, a Daisy spotyka się ze znajomą twarzą, aby powstrzymać Watchdogs.

Robbie Reyes próbuje kontrolować Ghost Ridera. T.A.R.C.Z.A. włamuje się do więzienia o wysokim poziomie bezpieczeństwa, w celu odszyfrowania sekretów, które ją nawiedzają.

Szokująca geneza przemiany Robbie'ego w Ghost Ridera zostaje wyjawiona, gdy życie Coulsona i ekipy wisi na włosku.

Po stracie połowy zespołu, pozostali członkowie starają się zrozumieć, w jaki sposób działa technologia Morrowa, podczas gdy Reyesowi pozostaje coraz mniej czasu, by skłonić ducha Ghost Ridera do opuszczenia ciała Macka.

T.A.R.C.Z.A nieoczekiwanie postanawia połączyć siły z Ghost Riderem, gdy ważą się losy wszystkich mieszkańców Los Angeles.

Coulson jest nieświadomy mrocznej tajemnicy, skrywanej przez May, nawet gdy dwójka zbliża się do siebie. Aida z determinacją poszukuje Darkhold.

Ujawniony zostaje szokujący sekret, dotyczący dyrektora Mace'a, co sprowadza na T.A.R.C.Z.Ę. niebezpieczeństwo.

May stara się odkryć prawdę na temat tego, co jej się przydarzyło. Aida planuje desperackie posunięcie, które może narazić wszystkich na niebezpieczeństwo.

Agenci Sam i Billy Koenig ścigani są przez siły dążące do przejęcia Księgi Zaklęć. Jedynie Coulson i jego zespół mogą ich uratować zanim będzie za późno.

Pojawia się wybuchowy Nieczłowiek. Zespół ma za zadanie jego ujęcie. Coulson i Mack dowiadują się, co zainspirowało Radcliffe'a do stworzenia Aidy.

Mace musi walczyć o swoje życie. Coulson i jego zespół prowadzą śmiertelnie niebezpieczną grę, usiłując go uratować.

Podejrzenia zamieniają się w paranoję, ponieważ członkowie zespołu nie wiedzą, komu można zaufać, w miarę jak coraz więcej androidów LMD infiltruje szeregi T.A.R.C.Z.Y.

Daisy i Simmons odkrywają sekrety i kłamstwa w świecie, który oszalał. Ponieważ Hydra przejęła kontrolę, obie agentki są jedyną nadzieją, by wszystkich uratować.

Daisy i Simmons zmagają się z odkryciem drogi ucieczki do prawdziwego świata. Zostaje odkryta tożsamość Nieczłowieka, który jest przywódcą ruchu oporu.

Daisy zaczyna współpracować z kimś, kogo się nie spodziewała. Tymczasem Aida przygotowuje się do wprowadzenia w życie swojej ostatecznej rozgrywki.

Daisy i Simmons walczą z czasem, by wydostać zespół ze Struktury, ale nie każdy jest gotów i chętny do jej opuszczenia.

Coulson i jego zespół niezbyt długo mogą cieszyć się zwycięstwem odniesionym w Strukturze. Już wkrótce będą zmuszeni stawić czoła o wiele śmiertelniejszemu wrogowi.

Nagle ujawnia się Ghost Rider. Coulson i jego zespół starają się powstrzymać Aidę przed zniszczeniem całego świata.