Arcane to opowieść o delikatnej równowadze między bogatym Piltover i obskurnym Zaun. Napięcie między tymi miastami rośnie, gdy w Piltover wynaleziona zostaje nowa technologia, która pozwala każdemu śmiertelnikowi kontrolować magiczną energię, a w Zaun — nowa substancja zmieniająca ludzi w potwory. Rywalizacja między nimi rozdziela rodziny i przyjaciół.