Akcja Krzyku 3 rozgrywa się w Hollywood podczas kręcenia filmu "Cios 3, powrót do Woodsboro", który nawiązuje do zagadkowych i wstrząsających wydarzeń w małym miasteczku Woodsboro, pokazanych w Krzyku 2. Wydarzenia te wciąż prześladują Sidney Prescott (Neve Campbell), która trzy lata po opuszczeniu Windsor College zamieszkała w północnej Kalifornii i wiedzie tam ciche, samotne życie. Spokój przerywają jej jednak krwawe wydarzenia na planie filmu "Cios 3". Gale Weathers (Courtney Cox Arquette), znana osobowość telewizyjna i ekspert od problemów Woodsboro, rusza na miejsce zbrodni na zaproszenie policji Los Angeles. Gale, rzecz jasna, pali się, by wziąć historię "Ciosu 3" w swe ręce. Nie jest jednak przygotowana na to, żeby zastać swą była miłość - Deweya Rileya (David Arquette), obecnie doradcę technicznego na planie "Ciosu 3", w związku z aktorką Jennifer Jolie (Parker Posey). Jennifer gra samą Gale we wszystkich trzech częściach "Ciosu" i jest przekonana, że "jej" Gale najlepiej się orientuje w pogarszającej się sytuacji na planie "Ciosu 3". Dewey Riley i Sidney Prescott mają również do czynienia z aktorskimi wersjami samych siebie - na planie "Ciosu 3". Hollywoodzki przystojniaczek Tom Prinze (Matt Keeslar) został obsadzony w roli zastępcy szeryfa Deweya, a Angelina Tyler (Emily Mortier), naiwna dziewczyna wybrana spośród tysięcy kandydatek, gra Sidney. Kierujący ekipą filmową "Ciosu 3", Roman Bridger, (Scott Foley) awansował niedawno z pozycji reżysera teledysków do reżysera filmu fabularnego. Bardzo chce nakręcić "Cios 3", ale dochodzi do przekonania, że ktoś chce mu w tym przeszkodzić. Na planie filmu "Cios 3" pojawia się również Sarah Darling (Jenny McCarthy), zmysłowa gwiazdeczka, która ma już dosyć grania ról głupich laleczek, oraz Tyson Fox (Deon Richmond), usiłujący nadać postaci "maniaka" z wypożyczalni video odrobinę godności. Weteran produkcji filmowej John Milton (Lance Henricksen) jest "umysłem", kryjącym się za trylogią "Ciosu". Śledztwo w sprawie morderstw na planie "Ciosu 3" prowadzi detektyw Mark Kincaid (Patrick Dempsey) z policji LA. Jennifer Jolie wynajmuje jednak doświadczonego ochroniarza gwiazd Steve'a Stone'a (Patrick Warburton). Cotton Weary (Liev Schreiber), były więzień oskarżony o morderstwo, w Hollywood zdobył fortunę i sławę za sprawą swego talk-show o nazwie "100% Cotton". Cotton mieszka ze swoją dziewczyną Christine, (Kelly Rutherford), która należy do licznej rzeszy jego fanów.