W pierwszej serii odcinków poznamy przygody cynicznego, lekko zgorzkniałego, lecz bezsprzecznie uroczego Gregory'ego House’a. Dr House nie jest doktorem, w typowym znaczeniu tego słowa, z którym pacjenci chętnie dzielą się swoimi obawami i cierpieniem. Jest egocentryczny, nie lubi ludzi i obraża pacjentów. Jego zdaniem wszyscy ludzie, których leczy, to kłamcy, „stworzeni” tylko i wyłącznie po to, aby uczynić jego życie jeszcze bardziej nieszczęśliwym. House robi wszystko, aby unikać swoich pacjentów i rozmawia z nimi tylko wtedy, kiedy nie ma innego wyjścia. House jest uzależniony od silnych środków przeciwbólowych, choroby traktuje jak zagadki kryminalne, a zrozpaczone rodziny chorych próżno szukają u niego wsparcia duchowego. Niekonwencjonalne podejście, bezbłędny instynkt i potrzeba rozwiązywania najbardziej skomplikowanych zagadek medycznych sprawia, że do House’a skierowane zostają przypadki, z którymi inni lekarze nie mogą sobie poradzić. Na podstawie tylko sobie znanych kryteriów House stworzył elitarny zespół młodych medycznych ekspertów, którzy w każdej chwili służą mu pomocą w rozwiązywaniu najbardziej skomplikowanych przypadków. W zespole House'a znaleźli się: dr Eric Foreman, który w młodości miał zupełnie inne hobby… trudnił się kradzieżą samochodów. Dr Robert Chase trafił do tej grupy ze względu na swojego ojca, który był wielkiej renomy lekarzem, oraz dlatego, że przypomina House’owi idola z jego ulubionego serialu medycznego.