Simone Simon urodziła się 23 kwietnia 1910 roku w Marsylii we Francji jako córka Ericha Simona oraz Valentine Simon. Jej ojciec był inżynierem pochodzenia niemieckiego, natomiast matka Francuzką. Dzieciństwo spędziła częściowo poza Europą, m.in. na Madagaskarze, gdzie pracował jej ojciec. Po powrocie do Francji odebrała edukację w szkołach z internatem, a następnie rozpoczęła karierę jako modelka i aktorka sceniczna. Do kina weszła na początku lat 30., szybko zdobywając popularność dzięki charakterystycznej urodzie i ekranowej delikatności. Przełomem był film „Le Lac aux dames” z 1934 roku w reżyserii Marca Allégreta, który ukształtował jej wizerunek jako ingénue – „dziewczyny-dziecka” – i otworzył jej drogę do międzynarodowej kariery. W drugiej połowie lat 30. wyjechała do Hollywood, podpisując kontrakt z 20th Century Fox. Wystąpiła m.in. w filmach „Girls’ Dormitory” z 1936 roku oraz „Seventh Heaven” z 1937 roku. Jej pierwsza przygoda z amerykańskim przemysłem filmowym nie przyniosła jednak trwałego sukcesu – była postrzegana jako osoba trudna we współpracy, a jej silny akcent i niechęć do pełnego dostosowania się do wymogów studia utrudniały rozwój kariery. Dodatkowo kontrowersje obyczajowe i konflikty wizerunkowe negatywnie wpłynęły na jej pozycję w Hollywood, co doprowadziło do powrotu do Francji. Po powrocie zagrała jedną ze swoich najwybitniejszych ról w filmie „Bestia ludzka” z 1938 roku w reżyserii Jeana Renoira, gdzie jako Séverine stworzyła złożoną, dramatyczną kreację u boku Jeana Gabina. Występ ten uznawany jest za jedno z jej największych osiągnięć aktorskich i ważny element francuskiego realizmu poetyckiego. Największą międzynarodową sławę przyniosła jej rola Ireny Dubrovny w filmie „Cat People” z 1942 roku produkcji RKO. Jej sugestywna, pełna napięcia kreacja w tym psychologicznym horrorze stała się jedną z najbardziej ikonicznych ról w historii gatunku. Producent Val Lewton obsadził ją m.in. ze względu na jej niezwykłą, drapieżną urodę, którą uważał za idealną dla tej postaci. Sukces filmu był ogromny i przyczynił się do poprawy sytuacji finansowej studia. Simon powróciła do tej roli w kontynuacji „The Curse of the Cat People” z 1944 roku. Po II wojnie światowej kontynuowała karierę głównie w Europie, występując w filmach francuskich i międzynarodowych. Z czasem ograniczała aktywność zawodową, zachowując jednak status jednej z najbardziej charakterystycznych aktorek swojego pokolenia. W życiu prywatnym była osobą niezwykle dyskretną. Nigdy nie wyszła za mąż, choć jej relacje towarzyskie i związki z postaciami świata kultury i polityki budziły zainteresowanie środowisk artystycznych. Ostatnie dekady życia spędziła w Paryżu, gdzie uchodziła za elegancką i szanowaną postać życia kulturalnego, znaną z nienagannego stylu i wycofania z życia publicznego. Simone Simon zmarła 22 lutego 2005 roku w Paryżu. Pozostaje jedną z najbardziej enigmatycznych aktorek europejskiego i amerykańskiego kina, której dorobek obejmuje zarówno klasykę francuskiego realizmu poetyckiego, jak i jeden z najważniejszych filmów w historii kina grozy, a jej ekranowa obecność na trwałe wpisała się w historię światowego kina.