Do Sherlocka Holmesa zgłasza się młoda kobieta, Mary Morstan, z prośbą o pomoc w wyjaśnieniu serii tajemniczych zdarzeń, zainicjowanych sześć lat temu śmiercią jej ojca. Kluczem do zagadki jest kartka z hieroglifami – ów „znak czterech” symbolizujący przestępczy pakt zawarty niegdyś w Indiach przez grupę mężczyzn, z których jeden zdradził…
We śnie młoda kobieta jest ścigana przez nieznajomego, który najpierw próbuje zwabić ją do płonącego ognia, w którym jest przykuty łańcuchami, a następnie nieustannie zmienia osobowość, zanim przebije się sztyletem. Następnego dnia jej mąż wynajmuje detektywa, aby „zwrócił mu duszę żony”, którą jego zdaniem zgubiła.