Filmy śmierć, walka, podwójna tożsamość, laboratorium, śmierć ukochanej osoby

Tobey Maguire powraca jako układny i łagodny Peter Parker, który zdecydował się przyjąć na siebie obowiązki Spider-Mana, Człowieka-Pająka o nadzwyczajnych umiejętnościach. Jest to zarówno dar jak i przekleństwo Petera. Prowadzenie podwójnego życia ma destrukcyjny wpływ na jego prywatne relacje z najbliższymi. Chce nawet porzucić maskę super bohatera i wyznać miłość swej ukochanej Mary Jane (Kirsten Dunst). Czeka go jednak kolejne wyzwanie. Musi stawić czoła demonicznemu Dr Otto Octopusowi (Alfred Molina (I)), który zagraża miastu.

Po tym, jak wynaleziona zostaje skuteczna kuracja niwelująca działanie genu "X" odpowiedzialnego za mutację, rząd rozpoczyna wdrażać w życie program szczepień mutantów, którzy zechcą dobrowolnie poddać się leczeniu. Braterstwo pod przewodnictwem Magneto uznaje tą propozycję za poważne zagrożenie i wkrótce okazuje się, że nie były to płonne obawy. Prof. Xavier, przywódca X-manów i dyrektor ośrodka szkoleniowego dla uzdolnionej młodzieży zostaje niespodziewanie skonfrontowany z faktem, że Jean Grey, która była uznana za zmarłą nagle powraca jako obdarzona niespotykaną siłą, ale niestabilna emocjonalnie Phoenix. Film dotyka tematu inżynierii genetycznej i sposobu wykorzystania możliwości tkwiących w tej dziedzinie nauki, włączając w to rozważanie moralny aspekt działania w tym zakresie.