Bohaterem Californication jest pisarz Hank Moody (w tej roli David Duchovny) przeżywający kryzys twórczy. Ostatnia książka Hanka "Bóg nienawidzi nas wszystkich" odniosła ogromny sukces, jednak przy tworzeniu kolejnego dzieła główny bohater ma trudności ze skleceniem choćby jednego sensownego zdania. Nie bez znaczenia przy tym jest z pewnością, że kobieta, z którą ma nastoletnią córkę Rebeccę (Madeleine Martin) odeszła do innego mężczyzny i niedługo ma zamiar wyjść za niego mąż. Aby się "odblokować" Hank zaczyna pić i zaliczać dziewczyny. Choć w jego życiu nieustannie pojawiają się nowe kobiety, była narzeczona nadal pozostaje dla niego kimś wyjątkowym. Serial ukazuje skomplikowane relacje pomiędzy Hankiem, Karen (Natascha McElhone), ich córką Rebeccą, nowym narzeczonym Karen - Billem oraz jego szesnastoletnią córką Mią, a także agentem Hanka Charliem, jego żoną Marcy i asystentką Dani.
Teraz, gdy istnienie superbohaterów i kosmitów jest powszechnie znane, świat próbuje uporać się z nową rzeczywistością. Agent Phil Coulson powraca do akcji i ma teraz na oku tajemniczą grupę o nazwie Rosnącej Fali. Aby odnaleźć nieznanego wroga, zebrał niewielką, wysoce wyselekcjonowaną grupę agentów z organizacji ścigania znanej jako T.A.R.C.Z.A. Misją zespołu jest zbadać to co nowe, dziwne i nieznane na całym świecie, chroniąc zwykłych ludzi przed niebezpieczeństwem.
Kiedy w luksusowym apartamencie powiązanym z Oliverem Kennedym i jego dziewczyną Ciarą Wyse znaleziono niezidentyfikowane ciało, detektywi Lee Reardon i Karl Connolly rekonstruują niebezpieczny romans pary z ostatnich 56 dni.
Bohaterem serialu jest William Murdoch (Yannick Bisson) - as policji XIX-wiecznego Toronto, entuzjasta najnowszych zdobyczy nauki i techniki. Jego najbliższymi współpracownikami są Julia Ogden (Helene Joy) - pierwsza koronerka w historii kanadyjskiej policji oraz inspektor Brackenreid (Thomas Craig).