Wydarzenia przedstawione w filmie mają miejsce niedługo po części pierwszej. Tym razem dochodzi do znacznego pogorszenia stosunków między ludźmi i mutantami. Pewna organizacja rządowa dokonuje ataku na szkołę Xaviera. Porywają oni większości uczniów z zamiarem uczynienia z nich broni przeciwko mutantom. Z ataku udaje się jednak uciec kilku członkom X-MEN, którzy łączą swoje siły z „Magneto” i atakują siedzibę organizacji.
Barney Ross i jego Niezniszczalni będą musieli zmierzyć się nie tylko z najtrudniejszym przeciwnikiem w historii istnienia grupy, ale także z... nowym pokoleniem najemników. Nie dość bowiem, że Conrad Stonebanks, były przyjaciel Barneya i współzałożyciel Niezniszczalnych, szykuje się na nich z całą armią, to jeszcze szeregi ekipy zasilają młodzi gniewni, którzy nadają na zdecydowanie innych falach niż zaprawieni w oldskulowych bojach weterani...
Ryan (Chris Pine) zostaje zwerbowany przez CIA i tym samym schwytany w sieć niebezpiecznych intryg. Manewrując pomiędzy niczego nie podejrzewającą narzeczoną (Keira Knightley), tajnym agentem rządowym (zdobywca Nagrody Akademii Kevin Costner) i bezwzględnym rosyjskim terrorystą (nominowany do Nagrody Akademii Kenneth Branagh), Ryan musi błyskawicznie przekwalifikować się z błyskotliwego analityka w pierwszorzędnego agenta operacyjnego, by powstrzymać wprowadzenie w życie genialnego planu ataku na Stany Zjednoczone.
Detektyw z NYPD, Andre Davis (Chadwick Boseman) to gliniarz, który został wyznaczony do ujęcia dwóch groźnych zabójców, Michaela (Stephan James) i Raya (Taylor Kitsch), którzy zabili już ośmiu policjantów. Zginęli w strzelaninie, która wywiązała się w trakcie kradzieży. Łupem złodziei-zabójców padło 50 kg kokainy. Davis, zaczyna odkrywać ogromny spisek, który łączy jego kolegów z policji z kryminalnym imperium i musi zdecydować, kogo poluje, a kto na niego poluje. Do pomocy ma policjantkę Frankie (Sienna Miller) z wydziału narkotykowego. Jest druga w nocy. Manhattan po raz pierwszy w historii jest całkowicie zamknięty - brak wyjścia lub wjazdu na wyspę. Zamknięto 21 mostów.